Vücutta proteinler parçalandığında oluşan amonyak, seviyeleri çok yüksek olursa toksiktir. Sinir sistemi aşırı amonyağın etkilerine karşı özellikle hassastır.
Ornitin translokaz eksikliği otozomal resesif kalıtım gösterir. HHH sendromu, ORNT1 eksikliği, ornitin taşıyıcı eksikliği, üçlü H sendromu olarak da bilinir.
SLC25A15’teki mutasyonlar ornitin translokaz eksikliğine neden olur . Ornitin translokaz eksikliği, üre döngüsü bozuklukları olarak adlandırılan bir metabolik bozukluk sınıfına aittir . Üre döngüsü, karaciğer hücrelerinde meydana gelen bir dizi reaksiyondur . Bu döngü, vücut tarafından protein kullanıldığında üretilen fazla nitrojeni, böbrekler tarafından atılan üre adı verilen bir bileşik yapmak için işler . SLC25A15 geni, mitokondriyal ornitin taşıyıcısı adı verilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, ornitin adı verilen bir molekülü mitokondri ( hücrelerdeki enerji üretim merkezleri) içinde hareket ettirmek için gereklidir. Özellikle, bu protein ornitini mitokondrinin iç zarından mitokondriyal matris adı verilen bölgeye taşır ve burada üre döngüsüne katılır. SLC25A15 genindeki mutasyonlar, dengesiz veya yanlış şekilli bir mitokondriyal ornitin taşıyıcısına neden olur ve ornitini mitokondriyal matrikse getiremez. Ornitin taşınmasındaki bu başarısızlık, üre döngüsünün kesintiye uğramasına ve amonyak birikmesine neden olur ve bu da ornitin translokaz eksikliğinin belirti ve semptomlarına yol açar.
Bu bozukluk otozomal resesif bir desende kalıtılır , yani kusurlu gen bir otozomda bulunur ve bozuklukla doğmak için genin iki kopyası – her ebeveynden bir tane – gereklidir. Otozomal resesif bozukluğu olan bir bireyin ebeveynleri, her biri değiştirilmiş genin bir kopyasını taşır ancak bozukluğun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
HHH sendromundaki klinik bulgular spesifik değildir. Bozukluktan şüpheleniliyorsa, laboratuvar testleri tanısal bilgi sağlayabilir. Plazma amino asit analizi yüksek ornitin seviyelerini gösterecek ve idrar amino asitleri homositrülini tespit edecektir. Orotik asit de yüksek olabilir. Amonyak seviyeleri değişken olarak yüksek olabilir. Bu bulgular mevcutsa, moleküler testler ek doğrulayıcı bilgi sağlayabilir.
Tedaviler arasında protein alımının kesilmesi, intravenöz glikoz infüzyonu ve gerektiğinde takviye arginin ve amonyak giderici ilaçlar, sodyum fenilasetat ve sodyum benzoat infüzyonu yer alır.
“HHH Sendromu” tıbbi literatürde genellikle Hiperornitinemi, Hiperammonemi ve Homositrullinüri (Hyperornithinaemia, Hyperammonaemia, Homocitrullinuria) sendromunu ifade eder. Bu, üre döngüsü bozukluklarından biri olan, nadir görülen otozomal resesif kalıtılan metabolik bir hastalıktır.
HHH Sendromu
HHH sendromu, üre döngüsünün bir enzimi olan Ornitin Transkarbamilaz (OTC) enziminin mitokondriyal ornitin taşıyıcısındaki (ORNT1) bir kusurdan kaynaklanır. Bu taşıyıcı protein (SLC25A15 geni tarafından kodlanır), üre döngüsünün işleyişi için kritik olan ornitinin mitokondriye taşınmasını sağlar. Ornitin, sitrullin sentezlenmesi için mitokondriye girmesi gereken bir substrattır.
Taşıyıcıdaki bu kusur nedeniyle, ornitin mitokondriye yeterince giremez, bu da aşağıdaki metabolik anormalliklere yol açar:
- Hiperornitinemi: Kanda ornitin seviyelerinin yükselmesi. Ornitin mitokondriye giremediği için sitoplazmada birikir.
- Hiperammonemi: Kanda amonyak seviyelerinin yükselmesi. Üre döngüsünün ana amacı, toksik amonyağı daha az toksik olan üreye dönüştürmektir. Ornitin döngüde kullanılamadığında veya yetersiz kullanıldığında, amonyak metabolize edilemez ve birikir. Amonyak, özellikle beyin için nörotoksiktir.
- Homositrullinüri: İdrarda aşırı miktarda homositrullin atılması. Bu, ornitinin aşırı miktarda lizini metabolize etmesi ve bu metabolik yolun bir yan ürünü olan homositrullinin birikmesiyle oluşur.
Klinik Belirtiler
HHH sendromunun belirtileri genellikle yaşamın ilk yılında veya erken çocukluk döneminde başlar ve şiddeti değişkendir. Amonyak birikimi, semptomların çoğundan sorumludur.
Yaygın klinik belirtiler şunlardır:
- Nörolojik Belirtiler:
- Gelişimsel gecikme
- Zihinsel engellilik
- Ataksi (koordinasyon bozukluğu)
- Spastisite (kas sertliği)
- Epileptik nöbetler
- Ensefalopati (beyin fonksiyon bozukluğu) epizodları, özellikle protein alımından veya enfeksiyonlardan sonra kötüleşen (amonyak artışına bağlı)
- Gastrointestinal Belirtiler:
- Beslenme zorlukları
- Kusma
- İştahsızlık
- Protein intoleransı (proteinli gıdalar sonrası semptomların kötüleşmesi)
- Diğer Belirtiler:
- Karaciğer fonksiyon bozukluğu
- Büyüme geriliği
Tanı
Tanı, genellikle aşağıdaki laboratuvar bulgularına dayanır:
- Kan testleri: Yüksek ornitin ve amonyak seviyeleri.
- İdrar testleri: Yüksek homositrullin seviyeleri.
- Genetik testler: SLC25A15 genindeki mutasyonların tespiti ile kesin tanı konulur.
Tedavi
HHH sendromunun tedavisi, amonyak seviyelerini kontrol altında tutmayı ve protein intoleransını yönetmeyi amaçlar:
- Düşük Proteinli Diyet: Amonyak üretimini azaltmak için protein alımı kısıtlanır.
- Amonyak Temizleyici İlaçlar: Amonyağın vücuttan atılımını artıran ilaçlar (örneğin sodyum benzoat, sodyum fenilasetat/fenilbütirat) kullanılır.
- Arjinin Takviyesi: Üre döngüsünün çalışması için bir substrat olan arjinin takviyesi yapılabilir.
- Sitrullin Takviyesi: Bazen sitrullin takviyesi de faydalı olabilir.
- Acil Durum Yönetimi: Amonyak krizleri sırasında acil müdahale (IV sıvılar, glikoz, amonyak temizleyici ilaçlar ve gerektiğinde hemodiyaliz) hayat kurtarıcıdır.
HHH sendromu, erken tanı ve uygun tedavi ile nörolojik hasarın minimize edilebileceği bir durumdur. Ancak, tedaviye rağmen bazı hastalarda uzun dönemde nörolojik sekeller görülebilir.
—————————-
HHH Sendromu (Hiperoornitinemili-Hiperammonemili-Homositrullinüri Sendromu), üre döngüsü bozuklukları arasında yer alan, otozomal resesif geçişli, nadir bir metabolik hastalıktır. Bu sendrom, ornitin taşıyıcı protein (ORNT1, genetik adıyla: SLC25A15) eksikliği nedeniyle ortaya çıkar.
Patofizyoloji:
- Mitokondriyal ornitin taşıyıcısı (ORNT1) bozuk olduğunda, ornitin mitokondri içine alınamaz.
- Bu durumda:
- Üre döngüsü bloke olur.
- Hiperammonemi (kan amonyak yüksekliği)
- Hiperoornitinemi (kan ornitin yüksekliği)
- Homositrullinüri (idrarda homositrülin artışı) gelişir.
Genetik:
- Gen: SLC25A15
- Kromozom: 13q14
- Kalıtım: Otozomal resesif
Biyokimyasal Bulgular:
| Parametre | Değişiklik |
| Plazma ornitin | ↑ Yüksek |
| Plazma amonyak | ↑ Yüksek |
| İdrarda homositrullin | ↑ Artmış |
| İdrarda orotik asit | ↑ Artmış olabilir |
Klinik Bulgular:
- Yenidoğan döneminde:
- Letarji, kusma, konvülsiyon, koma (hiperammonemi krizi)
- Daha büyük çocuklarda veya erişkinde:
- Nörolojik bozulma (gelişme geriliği, entelektüel yetersizlik)
- Spastisite, ataksi
- Epilepsi
- Episodik kusma, yorgunluk
Tanı:
- Kan aminoasit analizi → Hiperoornitinemi
- İdrar organik asit analizi → Homositrullinüri
- Genetik test → SLC25A15 mutasyonu
Tedavi:
- Düşük protein diyeti (azot yükünü azaltmak için)
- Amonyak düşürücü ajanlar: Sodyum benzoat, sodyum fenilbutirat
- Arginin desteği
- Akut krizlerde: Hemodiyaliz (şiddetli hiperammonemi varsa)
- Uzun dönem takibinde nörolojik gelişim, karaciğer fonksiyonları ve diyet uyumu izlenmelidir.
Ayırıcı Tanı:
- Diğer üre döngüsü bozuklukları (örn. OTC eksikliği)
- Organik asidemiler
- Hiperornitinemi tip II