Asetaminofen Hepatotoksisitesinde Oksidan Stres ve Lipid Peroksidasyonu
setaminofen (APAP) aşırı dozu, birçok batı ülkesinde karaciğer hasarının ve akut karaciğer yetmezliğinin en sık görülen nedenidir. APAP kaynaklı hepatosit nekrozunun mekanizması kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Reaktif bir metabolitin oluşumu ve hücresel proteinlere bağlanmasının başlangıçta hücre ölümünden sorumlu olduğu düşünülmüştür.
Protein bağlanmasının önemini sorgulayan ve bunun yerine P450 kaynaklı oksidan stres ve lipid peroksidasyonunun APAP kaynaklı karaciğer hasarına neden olduğunu öne süren rekabetçi bir hipotez ortaya atılmıştır. Ancak son 15 yıldır yapılan çalışmalar, bu çelişkili hipotezlerin bazılarını uzlaştırmıştır. Bu derleme, APAP hepatotoksisitesinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) rolü hakkındaki mevcut bilgi durumunu özetlemektedir.
Oksidan stresin kaynakları ve önemi üzerine yapılan ayrıntılı araştırmalar, mitokondrinin elektron taşıma zincirinin oksidan stresin ana kaynağı olarak kritik rolünü açıkça göstermiştir. Sitokrom P450 enzimleri veya fagositler üzerindeki NADPH oksidaz gibi diğer potansiyel ROS kaynaklarının sınırlı bir önemi vardır. Mitokondri kaynaklı süperoksit ve peroksinitrit oluşumu, reaktif metabolitin mitokondriyal proteinlere bağlanması ve mitogen aktive protein kinazları tarafından amplifikasyonu ile başlatılır. Bu oksidan stresin sonuçları, ATP sentezinin durması, nükleer DNA parçalanması ve nihayetinde hücre nekrozu ile mitokondriyal membran geçirgenlik geçiş gözeneklerinin açılmasıdır.
Lipid peroksidasyonu, hücre ölümünün ilgili bir mekanizması değildir ancak ROS oluşumunun bir belirteci olabilir. Bu mekanik içgörüler, mitokondriyal oksidan stresi hedeflemenin APAP hepatotoksisitesi için umut verici bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir.