4 Yaşında erkek çocuk obezite nedeniyle getirildi. BMI sds’si +4,5 olan hastanın ailesi doğumdan itibaren çocuklarını yemek ile doyuramadıklarını ifade ediyorlardı. Adrenal yetmezlik tanısı ile hidrokortizon tedavisi alan hastanın fizik muayenesinde kırmızı saçlı olduğu dikkati çekdi.
Bu Hastanın tanısı için yapılması gereken en uygun test sizce hangisidir?
a) Hipotalamus ve hipofiz bezinin MRI görüntülemesi
b. MC4R dizi analizi
c. POMC geninin dizilimi **********
d. PC1 / 3 gen analiz
e. Dolaylı kalorimetri
Besin alımını ve enerji homeostazını düzenleyen vücudumuzda birçok sistem vardır. Bu sistemlerden biri olan, beynin hipotalamus bölgesi, beslenme davranışının düzenlenmesinde oldukça önemli bir rol oynamaktadır
Yıllar boyu çeşitli çalışmalarla hipotalamustaki nöron gruplarının görevleri araştırılmış ve iştahla olan ilişkisi incelenmiştir. Hipotalamusta iştah metabolizmasını ve enerji homeostazını düzenleyen bu önemli yapı hipotalamusun arkuat çekirdeğindeki (ARC) melanokortin sistemidir. Bu fonksiyonlardaki yetersizlik obezite başta olmak üzere birçok metabolik hastalıklara sebep olmaktadır. Çocukluk çağ obezite başta olmak üzere, iştah metabolizmasında birçok alt rolleri bulunmaktadır. Melanokortin sisteminde, sinir hücrelerinden beynin diğer bölümlerine sinyaller gönderen iki ayrı nöronal grup bulunur. Bu bölgeler, proopiomelanokortin (POMC) nöronlarından ve agouti ile ilişkili protein (AgRP) ekspresyonu yapan nöronlardan oluşur. Arkuat çekirdek nöronlarından, iştah dengesini düzenleyen bazı peptitler salınır. POMC nöronlarından iştah baskılayıcı peptitler, agouti ile ilişkili nöronlardan ise oroksijenik etkili peptitler salgılanır. POMC nöronları enerji tüketimini arttırken, AgRP nöronları enerji tüketimini azaltmaktadır. Bu nöronların sinyalleşmesinde görevli yer alan beş reseptör tipi bulunmaktadır. Melanokortin-1 reseptörü (MC1R) deride üretilirken, cilt renginin değişiminde de etkilidir. Yeni bir çalışmaya göre, makrofajlar tarafından da eksprese edilen ve ateroskloroza karşı antiinfilamatuar görevi de olan MC1R’nin alfa melanosit ligandıyla birlikte kolestrol taşınmasında yardımcı bir görev sağladığı bulunmuştur. Melanokortin-2 (MC2R) reseptörü adrenal kortekste üretilerek, streoid yapılı hormon sentezinde görevlidir. Melanokortin-5 reseptörü (MC5R) mekanizması net olarak açıklanmasa da ekzokrin hücrelerde görevli olduğu bilinmektedir. Bu sistemde iştahla doğrudan görevli reseptörler ise melanokortin-3 (MC3R) ve melanokortin-4 (MC4R) reseptörleridir. Çeşitli sinyaller yoluyla besin alımını ve enerji dengesini etkilemektedir. Melanokortin sistemi sadece iştah ve enerji metabolizmasında değil, farklı fonksiyonlarda da etkilidir. Boy uzaması, kemik ve mineral yoğunluğu, insülin salgısı, pigmentasyon, steroid yapımı, hormon sentezi, ekzokrin sekresyon, vücut sıcaklığı, immün yanıtını düzenleme, analjezi, kardiyovasküler düzenleme ve nöromüsküler rejenarasyon dahil olarak nöronal yol aracılığıyla çeşitli fizyolojik görevleri vardır. Son yıllarda melanokortin sistemindeki bu nöral grupların karmaşık yapısı hakkında klinik ve farmakolojik çalışmalar arttırılarak başta obezite olmak üzere çeşitli hastalıklarla ilişkisi üzerinde durulmuştur.
Melanokortin Peptitleri ve Mekanizması
Öncü bir polipeptit olan POMC, hipofiz başta olmak üzere, hipotalamusun kavisli çekirdeğinde ve beyin sapındaki soliter sistemin çekirdeğinde yapılır. Bunun dışında, gastrointestinal sistem, adrenal, dalak, akciğer ve tiroid dahil olarak birçok çevresel dokularda ve bağışıklık sisteminde bulunur. Melanokortin peptitleri, POMC geninin transkripti sonucu ortaya çıkan translasyon ürünleri olup bunlar; melanosit uyarıcı hormonlar olan, α-MSH, β-MSH, γ-MSH ve adrenokortikotropik hormon (ACTH)’dur. Bunların yanı sıra KLIPS, β-endorfin ve βlipotropin gibi diğer peptitler de meydana gelir. Melanokortin peptitleri, POMC’dan salgılandıktan sonra agonist ligandlar olan melanokortin reseptörleriyle etkileşime girerek vücutta birçok fizyolojik görevde etkili olurlar (Butler vd. 2017). Bu reseptörler melanokortin 1’den 5’e kadar numaralandırılmıştır. Şekil 1. Melanokortin Sistem Nöronları MC3R ve MC4R, beyinde yüksek oranda üretilerek, diğer reseptörlere göre iştah ve metabolik kontrollerde daha etkin rol üstlenmişlerdir. Yapılan çalışmalara göre melanokortin reseptörü yardımcı protein 2’nin (MRAP2) de gen yapılanmasının yokluğu obeziteyle ilişkili bulunmaktadır. Bu reseptör, enerji ve glikoz homeostazında önemli göreve sahiptir. MC4R uzun süreli iştah sinyali için önemlidir. MC4R ayrıca hepatik glukoz üretiminde ve insülin duyarlılığının düzenlenmesinde de önemli rollere sahiptir Melanokortin peptidlerinin kendine özgü reseptör afinitesi bulunmaktadır. Bunlardan; γ – MSH, MC3R’ler için, alfa MSH ise MC4R ve MC3R için daha çok afiniteye sahiptir . POMC nöronları; leptin, kolesistokinin, sekretin, insülin, açilghrelin, trioid hormonu, glukagon benzeri peptit-1, glukokortikoidler, interlökinler, serotonin, tiroid, glutamat, öreksin, glukoz, östrojen gibi salınımlarla ve midenin gerginliği gibi periferik metabolik sinyallerin iletilmesi ile uyarılır ve bu durum melankortin peptitlerini aktive eder. Bu hormonların hipotalamusdaki oluşturduğu sinyaldeki kesintiler bazı sorunlar ortaya çıkartabilir. Arkuat melanokortin sisteminde, AgRP nöronlarında insülinin geçici olarak yokluğunun sonucu olarak, farelerde hepatik glukoz üretiminde kusurlara sebep olduğu ve insülin direnci geliştiği bildirilmiş olup, bu da melanokortin sisteminin glikoz homeostazı üzerinde önemli bir etkisi olabileceğini göstermektedir. Melanokortin peptitleri paraventriküler çekirdekteki (PVH) reseptörlerle etkileşimiyle, G proteni kompleksinin (α, β,) uyarıcı alt biriminine bağlanarak adenilat siklaz (AC) aktivitesini arttırır ve siklik adenozin monofosfat (cAMP)’nin yükselmesine neden olur. Adenozin monofosfat, glikojenin ve lipitlerin yıkımını kontrol ederek bu yolla da enerji homeostazını sağlar. Tüm bunların sonucunda melanokortin reseptör tokluk sinyalini ileterek gıda alımı inhibe eder. POMC yolağı sadece nörol yolla değil, termal düzenlemeyle de enerji harcamasını sağlar. Vücut sıcaklığını arttırarak iskelet kasında serbest yağ asidi oksidasyonunu arttırdığı ve hipermetabolik aktivite gösterdiği bildirilmiştir. Melanokortinin yağların parçalaması ve enerji tüketiminde aktif rol oynadığı kanıtlanmıştır. Çalışmalarda melanokortin sisteminin aktivitesinin azalması, melanokortin-efferent vagal sinir yolu aracılığıyla artmış yağ dokusuna ve obeziteye neden olduğu gösterilmektedir.
PVH’deki MC4R daha çok iştahı düzenlemek için gerekliyken, kolinerjik preganglionik parasempatik nöronlarda ifade edilen MC4R’ler enerji tüketimini arttırmak için gereklidir. ARC POMC nöronlarının yokluğu ya da genlerde, reseptörlerde ve ligandlarda meydana gelen zarar verici mutasyonlar sonucu bu yolak bozulabilir. Bunun sonucunda canlı hiperfajik bir tablo seyrederek, enerji harcamasını azaltabilir. İlaveten, kardiyovasküler hastalıklara da sebep olabilir.
ARC’da bulunan bir diğer iştahı etkileyen AgRP geni tarafından eksprese edilen AgRP peptiti en güçlü ve uzun süreli iştah uyarıcıları arasındadır. AgRP ekspresyonu; beyin, adrenal bezler, akciğer ve böbrek dahil olmak üzere birçok dokuda rapor edilmiştir. AgRP nöronların uyarımı oreksijenik hormon ve ghrelinin yanı sıra lezzetli besinlerin görseli ve kokusu ile de gerçekleşir. Bunun dışında AgRP nöronlarını bloke edici olarak serotonin veya leptin gibi anoreksijenik hormonlar da bulunmaktadır.
Açlık sinyali üzerine, AgRP nöronlarından; aguti ile ilişkili protein, nöropeptid Y(NPY) ve birlikte eksprese edilen GABA salınır. Bunun sonucunda hızlı bir şekilde beslenme artışı ve enerji tüketiminde azalma meydana gelir. Bununla birlikte hücre içindeki cAMP seviyelerini direkt düşürdüğü ve katabolik aktiviteleri sınırlandırdığı da bilinmektedir. Bu nöronlardaki mutasyon ya da ablasyon anoreksiye neden olur ve gıda alımını arttırıcı denge bozulur.