Alström sendromu ( AS ), Alström-Hallgren sendromu olarak da adlandırılır , çocukluk çağı obezitesi ve çoklu organ disfonksiyonu ile karakterize çok nadir görülen otozomal resesif genetik bir bozukluktur. Semptomlar arasında erken başlangıçlı tip 2 diyabet , körlüğe neden olan koni-çubuk distrofisi , sensörinöral işitme kaybı ve genişlemiş kardiyomiyopati bulunur . Endokrin bozuklukları da tipik olarak hipergonadotropik hipogonadizm ve hipotiroidizm ile hiperinsülinemiden kaynaklanan akantozis nigrikans gibi görülür . Alström sendromlu kişilerin neredeyse yarısında gelişimsel gecikme görülür.
18 yaşında Dilate kardiyomyopati ve DM nedeni ile takip edilen hastada, fizik muayenede akantosis nigrikans
saptanıyor. Aynı zamanda görme ve işitme kaybı olan hastanın vücut kitle indeksi: 44kg/m2 olarak saptanıyor.
Bu hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Alström sendromu
B) Gardner sendromu
C) Wolfram sendromu
D) Prader –Willi sendromu
E) Laurence-Moon-Biedl sendromu
Cevap A
Hücresel silyaların oluşumunda rol oynayan ALMS1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu da Alström sendromunu bir siliyopati yapar. 2015 yılı itibarıyla ALMS1’de en az 239 hastalığa neden olan mutasyon tanımlanmıştır .
Alström sendromu bazen benzer semptomlara sahip başka bir siliyopati olan Bardet-Biedl sendromuyla karıştırılır , ancak Bardet-Biedl sendromunun semptomları daha geç başlar, polidaktili içerir ve BBS genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır .
Alström sendromunun bir tedavisi yoktur. Tedaviler bireysel semptomları hedef alır ve diyet, düzeltici lensler , işitme cihazları , diyabet ve kalp sorunları için ilaçlar ve böbrek veya karaciğer yetmezliği durumunda diyaliz ve transplantasyon içerebilir . Prognoz, semptomların belirli kombinasyonuna bağlı olarak değişir, ancak Alström sendromlu kişiler nadiren 50 yaşından sonra yaşarlar.
En az 900 vaka bildirilmiştir. Genel nüfusta görülme sıklığı 1.000.000 kişide 1’den azdır ancak bozukluk hem Nova Scotia hem de Louisiana’da Acadialılarda çok daha yaygındır . İlk olarak 1959’da İsveçli psikiyatrist Carl-Henry Alström ve üç ortağı B. Hallgren, IB Nilsson ve H. Asander tarafından tanımlanmıştır .
Belirtiler ve semptomlar
Alström sendromunun belirtileri genellikle bebeklik döneminde ortaya çıkar ve yaşa göre büyük değişkenlik gösterir.
Bazı belirtiler şunlardır:
1-Vakaların %60’ından fazlasında kalp yetmezliği ( dilate kardiyomiyopati ) görülür, genellikle doğumdan sonraki ilk birkaç hafta içinde ortaya çıkar, ancak bazen başlangıç ergenlik veya yetişkinlikte olur.
2-Tüm vakalarda ışık hassasiyeti ve görme sorunları ( koni-çubuk distrofisi ), genellikle doğumdan sonraki 15 ay içinde ve yaklaşık 20 yaşına kadar giderek kötüleşir [
3-Vakaların %50’sinde erken gelişimsel dönüm noktalarında gecikmeler, vakaların yaklaşık %30’unda öğrenme güçlükleri
4-Vakaların %100’ünde obezite , 5 yaşına kadar belirgindir ancak sıklıkla bebeklikte belirgindir (Alström bebekleri genellikle normal doğum ağırlıklarına sahiptir ve ergenliğe gelindiğinde kilolar yüksek normal ile normal aralığında olma eğilimindedir.)
5-Nistagmus (genellikle çocukları etkiler), istemsiz hızlı göz hareketlerine neden olan, ortaya çıkan ilk belirtilerden biridir.
6-Hafif ila orta şiddette bilateral sensörinöral işitme kaybı .
7-Tip 2 diyabet genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkar.
8-Hiperinsülinemi / insülin direnci —kanda yüksek insülin düzeyinin gelişmesi.
9-Hipertrigliseridemi; Çocukluk çağında sıklıkla steatoz (karaciğer yağlanması) ve transaminaz (karaciğer enzimleri) yüksekliği görülür ve bazı hastalarda siroz ve karaciğer yetmezliğine kadar ilerleyebilir.
10-Hastada tiroid bezinin az veya çok çalışması, büyüme hormonunun zayıf olması, kadınlarda androjen artışı, erkeklerde ise testosteron düşüklüğü gibi endokrin disfonksiyonlar görülebilir.
11-Yaşamın ikinci ila dördüncü on yılında yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir.
Neden
Alström sendromu otozomal resesif olarak kalıtılır .
Alström sendromu, kromozom 2’nin kısa kolunda (2p13.2) bulunan ALMS1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır . Gen mutasyonu otozomal resesif bir özellik olarak kalıtılır. Bu, ebeveynlerin her ikisinin de çocuklarının sendroma sahip olması için ALMS1 geninin kusurlu bir kopyasını geçirmesi gerektiği anlamına gelir, ebeveynler durumun belirtilerini veya semptomlarını göstermese bile.
ALMS1 geni , ALMS1 olarak bilinen belirli bir proteini kodlamak için talimatlar içerir. Protein daha sonra siliyer fonksiyon, hücre döngüsü kontrolü ve hücre içi taşımada rol oynar. Ek olarak, protein vücudun tüm organ dokularında ifade edilir. Vücuttaki tüm hücre tiplerinde bulunan sillerin düzgün işlevi, bakımı ve oluşumunda rol oynar. 2015 yılı itibarıyla ALMS1’de en az 239 hastalığa neden olan mutasyon tanımlanmıştır . Bu mutasyonların çoğu, dokularda bulunan ancak düşük seviyelerde bulunan ALSM1 proteininin işlevsiz bir versiyonunun üretilmesine yol açmıştır.
Tanı
Alström sendromunu bebeklikte klinik olarak tespit etmek mümkündür, ancak daha sıklıkla çok daha sonra tespit edilir, çünkü doktorlar semptomları ayrı sorunlar olarak tespit etme eğilimindedir. Şu anda, Alström sendromu genellikle klinik olarak teşhis edilir, çünkü genetik testler maliyetlidir ve yalnızca sınırlı bir temelde mevcuttur.
Hastayı doğru bir şekilde teşhis etmek için fiziksel bir muayene gerekir. Belirli fiziksel özellikler hastanın bir tür genetik bozukluğa sahip olup olmadığını belirleyebilir. Genellikle bir genetikçi, başın etrafındaki mesafeyi, gözler arasındaki mesafeyi ve kol ve bacakların uzunluğunu ölçerek fiziksel muayeneyi gerçekleştirir. Ek olarak, sinir sistemi veya gözler için muayeneler yapılabilir. Vücuttaki yapıları görmek için bilgisayarlı tomografi taramaları (BT), Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) veya X-ışınları gibi çeşitli görüntüleme çalışmaları kullanılır.
Aile ve kişisel tıbbi geçmiş gereklidir. Bir bireyin sağlığı hakkında bilgi, genetik tanıya dair izler sağladığı için hayati önem taşır.
Laboratuvar testleri, özellikle genetik testler, genetik bozuklukları teşhis etmek için yapılır. Bazı genetik test türleri moleküler, biyokimyasal ve kromozomaldir. Yapılan diğer laboratuvar testleri, idrar ve kanda belirli maddelerin seviyelerini ölçebilir ve bu da bir tanıyı önermeye yardımcı olabilir.
İlgili bozukluklar
Genetik araştırmalardaki son bulgular , daha önce tıbbi literatürde ilişkili olarak tanımlanmamış çok sayıda genetik bozukluğun , hem genetik sendromların hem de genetik hastalıkların , aslında, yaygın olarak değişen, fenotipik olarak gözlemlenen bozuklukların genetik-tipik kök nedeninde oldukça ilişkili olabileceğini öne sürmektedir . Bu nedenle, Alstrom sendromu bir siliyopatidir. Diğer bilinen *****siliyopatiler arasında birincil siliyer diskinezi , Bardet-Biedl sendromu , polikistik böbrek ve karaciğer hastalığı , nefronofitizis , Meckel-Gruber sendromu ve bazı retina dejenerasyon formları bulunur .
Tanı kriterleri
Marshall JD ve diğerleri 2007 tarihli yayınlarında tanı kriterleri için kapsamlı bir rehberlik sağladılar.
I-DOĞUM – 2 YAŞ:
Minimum tanı için 2 majör kriter veya 1 majör ve 2 minör kriter gereklidir.
Başlıca kriterler şunlardır:
1 alelde ALMS1 mutasyonu ve/veya Alström sendromu aile öyküsü
Görme patolojisi (nistagmus, fotofobi).
Küçük kriterler şunlardır:
Obezite
Konjestif kalp yetmezliği olan dilate kardiyomiyopati.
Diğer değişken destekleyici kanıtlar: Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, normal parmaklar, gecikmiş gelişimsel dönüm noktaları.
II-3-14 YAŞ ARASI:
2 majör kriter veya 1 majör ve 3 minör kriter.
Başlıca kriterler şunlardır:
1 alelde ALMS1 mutasyonu ve/veya Alström sendromu aile öyküsü,
Görme patolojisi ( nistagmus , fotofobi , görme keskinliğinde azalma). Test için yeterince büyükse: ERG ile koni distrofisi.
Küçük kriterler:
Obezite ve/veya insülin direnci ve/veya Tip 2 Diyabet
Konjestif kalp yetmezliği olan dilate kardiyomiyopati öyküsü
İşitme kaybı
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Böbrek yetmezliği
İleri kemik yaşı
Değişken destekleyici kanıtlar: Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, normal parmaklar, gecikmiş gelişimsel dönüm noktaları, hiperlipidemi, skolyoz, düz geniş taban, hipotiroidizm, hipertansiyon, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu, büyüme hormonu eksikliği.
III- 15 YAŞ – YETİŞKİNLİK:
2 majör ve 2 minör kriter veya 1 majör ve 4 minör kriter.
Başlıca kriterler şunlardır:
ALMS1 geninde 1 alelde mutasyon ve/veya ailede Alström sendromu öyküsü.
Görme patolojisi (bebeklik/çocukluk döneminde nistagmus öyküsü, legal körlük, ERG ile koni ve rod distrofisi).
Küçük kriterler:
Obezite ve/veya insülin direnci ve/veya Tip 2 Diyabet
Konjestif kalp yetmezliği ile birlikte görülen dilate kardiyomiyopati öyküsü.
İşitme kaybı
Hepatik disfonksiyon
Böbrek yetmezliği
Kısa boy
Erkekler: hipogonadizm, Kadınlar: düzensiz adet görme ve/veya hiperandrojenizm
Diğer destekleyici özellikler:
Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, normal parmaklar, gelişimsel gecikme öyküsü, hiperlipidemi, skolyoz, düz geniş taban, hipotiroidizm, hipertansiyon, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları/idrar disfonksiyonu, büyüme hormonu eksikliği, alopesi.
Önleme
Alström sendromunun önlenmesi, kalıtsal bir durum olması nedeniyle diğer hastalıklara/sendromlara kıyasla daha zor kabul edilir. Ancak, Alström sendromu aile öyküsü olan ebeveynler için mevcut başka seçenekler de vardır. Bireylerin hastalıklı çocuk sahibi olma risklerini görüşmek üzere bir genetik danışmanla görüşebildiği genetik test ve danışmanlık mevcuttur. Genetik danışman ayrıca, bireyler çocuk sahibi olmadan önce bireylerin kusurlu ALSM1 genini taşıyıp taşımadığını belirlemeye yardımcı olabilir. Genetik danışmanların gerçekleştirdiği testlerden bazıları koryonik villus örneklemesi (CVS), implantasyon öncesi genetik tanı (PGD) ve amniyosentezdir . PGD ile embriyolar ALSM1 geni açısından test edilir ve yalnızca etkilenmeyen embriyolar in vitro fertilizasyon yoluyla implantasyon için seçilebilir.
Tedavi
Alström sendromunun bir tedavisi yoktur; ancak semptomları azaltmak ve daha fazla komplikasyonu önlemek için tedavi hedefleri vardır. Bu tedavi hedeflerinden bazıları şunlardır:
Düzeltme lensleri: parlak ışıklardan kaynaklanan hassasiyete yardımcı olan renkli lensler. Hastalar Braille alfabesiyle okumaya, uyarlanabilir ekipman, hareketlilik yardımcıları ve uyarlanabilir bilgisayar becerileri kullanmaya uyum sağlamak zorunda kalabilir.
Eğitim: Zihinsel engelli Alström sendromlu hastalar eğitime erişebilmelidir. Ücretsiz ve uygun eğitim alabilmeleri gerekir. Bazı Alström sendromlu hastalar normal sınıflarda eğitim görürler. Diğer hastalar özel eğitim dersleri almak veya engelli çocuklara eğitim vermek üzere hazırlanmış uzmanlaşmış okullara gitmek zorundadırlar. Okullardaki personel, çocuğun ihtiyaçlarına göre bir eğitim planı tasarlamak için hastanın ebeveynleri veya bakıcılarıyla görüşmelidir. Ayrıca okul, çocuğun ihtiyaçlarının karşılandığını teyit etmek için çocuğun ilerlemesini belgelendirebilir.
İşitme cihazları: Pil ile çalışan cihazlar üç stilde mevcuttur: kulak arkası, kulak içi ve kulak kanalının içi. Kulak arkası, hafif ila çok ileri derecede işitme kaybını hedefler. Kulak içi, hafif ila şiddetli işitme kaybını hedefler. Son olarak, kanal cihazı, hafif ila orta şiddetli işitme kaybını hedefler. Şiddetli işitme kaybı olan hastalar koklear implanttan faydalanabilir.
Diyet: Alström sendromlu bireyler için uygun ve sağlıklı bir diyet gereklidir çünkü obezite veya diyabet riskini azaltabilir.
Mesleki terapi: Terapist, çocuğun yemek yeme, giyinme ve başkalarıyla iletişim kurma gibi temel günlük görevleri yerine getirmesine yardımcı olacak becerileri öğrenmesine yardımcı olur.
Fiziksel Aktivite: Egzersiz yapmak, obezite riskini azaltır ve kan şekeri seviyelerinin kontrol edilmesine yardımcı olur.
Diyaliz : filtreleme işlevini geri kazandırmaya yardımcı olur. Hemodiyalizle, hastanın kanı harici bir filtreye dolaşır ve temizlenir. Filtrelenen kan daha sonra vücuda geri döndürülür. Periton diyalizi ile , dekstroz içeren sıvı bir tüp aracılığıyla karına verilir. Daha sonra çözelti atıkları emer ve vücuttan uzaklaştırılır.
Nakil: Böbrek yetmezliği çeken hastalar böbrek nakli olabilir.
Ameliyat: Eğer hastada ciddi skolyoz veya kifoz varsa ameliyat gerekebilir.
İlaç tedavisi
Antibiyotikler: Akciğer sorunları olan hastalara, bronşit gibi enfeksiyonlara daha yatkın oldukları için antibiyotik reçete edilir.
Ağızdan alınan diyabet ilaçları: diyabeti tedavi etmek için ağızdan alınır. Tek bir hap halinde birleştirilebilir, bu da diyabetli kişiler için daha etkili ve kullanışlı olabilir. Genellikle günde bir veya iki kez yemeklerden önce alınır. Bu ilaçlardan bazıları şunlardır:
Meglitinidler (repaglinid ve nateglinid): Pankreasta bulunan hücreleri insülin salgılamaya teşvik etmek için alınır. Bu ilaçlar her öğünden önce ağızdan alınır ve kan şekerinde düşüşe neden olabilir. [ 12 ]
Metformin (biguanid): Karaciğer tarafından salınan kan şekeri miktarını azaltır ve kaslardaki hücreleri kan şekerini almaya teşvik eder. Günde iki kez alınır.
Tiazolidinedionlar (rosiglitazon ve pioglitazon): İnsülinin kas ve yağ hücrelerinde daha verimli çalışmasına yardımcı olmak için alınır ve karaciğerin daha az glikoz salmasına neden olur. Kalp yetmezliği ile ilişkilidir.
Dipeptidil peptidaz IV (DPP-4) inhibitörleri (sitagliptin): GLP-1’i parçalayan enzimin etkisini azaltarak kan şekeri düzeylerinin iyileştirilmesine yardımcı olur (kan şekeri düzeyini düşürür).
Enjekte edilen diyabet ilacı: cildin altındaki yağa enjeksiyonla alınır. Bazen deri altı enjeksiyonlar olarak da adlandırılır.
Bu ilaçlardan bazıları şunlardır:
Pramlintide (Symlin): Bir Amylin agonistidir. Gıda alımını ve kan şekerini azaltmak için merkezi olarak (beyin yoluyla) etki eder. En yaygın olarak tip 1 ve tip 2 diyabetli kişiler tarafından yemek saatlerinde kullanılır.
Eksenatid (Byetta): Eksendin-4’ün (insülin salgısını artıran, pankreastan glukagon salgısını azaltan ve gıda alımını azaltan bir GLP-1 reseptör agonisti) sentetik formudur .
Kolesterol düşürücü ilaçlar: kolesterol seviyeleri yüksek olduğunda gereklidir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, “statinler” olarak da adlandırılır, düşük yoğunluklu lipoprotein, kolesterol ve trigliserit seviyelerini etkili bir şekilde düşürür. Yüksek doz nikotinik asit (niasin) de kolesterol seviyelerini düşürebilir.
Kalp ilaçları: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, diüretikler, digoksin ve beta blokerler kardiyomiyopati ve kalp yetmezliğinin yönetimine yardımcı olabilir.
Prognoz
Alström sendromunun prognozu karmaşıktır çünkü çok değişkendir. Sendromu olan her kişide farklı bir bozukluk seti vardır. Kalıcı körlük, sağırlık ve tip 2 diyabet görülebilir. Karaciğer ve böbrek yetmezliği giderek kötüleşebilir. Yaşam beklentisi genellikle azalır ve hastalar nadiren 50 yaşını geçer.
Araştırma
ABD’nin Maine eyaletindeki Bar Harbor şehrindeki Jackson Laboratuvarı ve İngiltere’deki Southampton Üniversitesi , Alström sendromundan sorumlu olan tek geni ( ALMS1 ) izole etti.
2014 yılında Alström sendromu hastalarında optik yolun dejenerasyonu ve plastisitesi üzerine araştırma yapıldı. Altta yatan patojenik mekanizmalar hakkında daha iyi bir fikir sağlamak için manyetik rezonans görüntüleme kullanılarak Alström sendromunda optik yoldaki fonksiyonel ve yapısal değişiklikler araştırıldı. Sendromlu 11 hastaya (ortalama yaş 23, 5 kadın, 6 erkek) beyin MRI çekildi. Protokol ayrıca geleneksel diziler, dinlenme durumu fonksiyonel MRI ve difüzyon tensör görüntülemeyi içeriyordu. Sonuçlar, Alström sendromlu hastaların oksipital bölgelerinde beyaz cevher hacminde azalma ve oksipital kutupları koruyan gri cevher hacminde azalma olduğunu buldu. Dağınık fraksiyonel anizotropi azaldı ve radyal difüzivite artarken ortalama ve aksiyel difüziviteler normaldi. Son olarak, medial görsel ağdaki azalmış bağlantı, oksipital kutupları çarpıcı biçimde koruyordu. Araştırmanın sonucu, Alström sendromlu hastalarda protean oksipital beyinde değişiklikler olduğuydu. Bunların, yaygın birincil miyelin bozukluğunun, anterograd trans-sinaptik dejenerasyonun ve posterior ve anterior görsel korteksi etkileyen karmaşık kortikal yeniden organizasyonun bir arada varlığını yansıtması muhtemeldir .
————–
Alström sendromu, vücuttaki birçok organ sistemini etkileyen nadir bir genetik hastalıktır.
Kromozom 2 üzerinde bulunan ALMS1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
ALMS1 geni, hücrelerin hareket etmesini ve birbirleriyle iletişim kurmasını sağlayan kıl benzeri yapılar olan sillerin işlevinde rol oynayan bir proteinin yapımına yönelik talimatlar sağlar.