B lenfositler kemik iliğinde başlar ve lenf düğümlerine doğru hareket eder. İlerledikçe olgunlaşır ve hücre yüzeylerinde (hücre yüzeyi antijenleri) farklı proteinler sergilerler. Antikor salgılamak için aktive olduklarında plazma hücreleri olarak bilinirler.
B lenfositlerinde, lenf nodunun germinal merkez olarak bilinen kısmını terk ettikten sonra multipl miyelom gelişir. MM hücreleri ile en yakından ilişkili normal hücre tipi genellikle ya aktif hafıza B hücresi ya da plazma hücrelerinin öncüsü, plazmablast olarak alınır.
Bağışıklık sistemi, B hücrelerinin çoğalmasını ve antikorların salgılanmasını sıkı kontrol altında tutar. Kromozomlar ve genler zarar gördüğünde, genellikle yeniden düzenleme yoluyla, bu kontrol kaybolur. Çoğu zaman, bir promotör geni bir kromozoma hareket eder (veya transloke eder) ve burada bir antikor genini aşırı üretime uyarır.
Multipl miyelomlu kişilerde immünoglobulin ağır zincir geni (kromozom 14, lokus q32) ve bir onkogen (genellikle 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 ve 20q11) arasında bir kromozomal translokasyon sıklıkla görülür. Bu mutasyon, miyelom patogenezinde önemli bir başlangıç olayı olduğu düşünülen onkogenin düzensizliğine neden olur. Sonuç, bir plazma hücresi klonunun çoğalması ve daha fazla mutasyona ve translokasyona yol açan genomik instabilitedir. Kromozom 14 anormalliği tüm miyelom vakalarının yaklaşık %50’sinde gözlenmektedir. Kromozom 13’ün (parçalarının) silinmesi de vakaların yaklaşık %50’sinde gözlenmektedir.
Plazma hücreleri tarafından sitokinlerin (özellikle IL-6) üretimi, osteoporoz gibi lokalize hasarlarının çoğuna neden olur ve kötü huylu hücrelerin geliştiği bir mikro ortam oluşturur. Anjiyogenez (yeni kan damarlarının oluşumu) artar.
Üretilen antikorlar çeşitli organlarda birikerek böbrek yetmezliği, polinöropati ve çeşitli miyelomla ilişkili semptomlara yol açar.
Epigenetik
DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları gibi epigenetik modifikasyonlar, hastalığın oluşumu ve ilerlemesi için anahtardır. Multipl miyelom hücrelerinin ve normal plazma hücrelerinin DNA metilasyon profilini araştıran bir çalışmada, bölgeye özgü metilasyon kazancı ile kök hücrelerden plazma hücrelerine kademeli bir demetilasyon gözlenmiştir. Metilasyon kaybı gen aktivasyonu ile ilişkilidir ve metilasyon kazancı gen susturması ile ilişkilidir. Multipl miyelomdaki düzensiz metilasyon paterni, spesifik onkogenlerin aktivasyonu ve spesifik tümör baskılayıcı genlerin baskılanması ile sonuçlanır. Multipl miyelomda arttırıcı ile ilişkili kromatin işaretleri olan intronik bölgelerde CpG’nin gözlenen metilasyon paterni, farklılaşmamış öncül ve kök hücrelere benzer. Bu sonuçlar, multipl miyelomda bir de novo epigenetik yeniden programlamayı temsil ederek kökle ilgili bir metilasyon paterninin edinilmesine yol açabilir.
Diğer çalışmalar, policomb baskıcı kompleks 2’nin (PRC2) düzensizliğinin neden olduğu anormal histon modifikasyonları ile ilişkili multipl miyeloma özgü gen susturma paterni tanımlamıştır. PRC2 alt biriminin artan ekspresyonu olan EZH2, multipl miyelomda ortak bir özellik olarak tanımlanmıştır ve bu da hastalık şiddeti ile ilerleyen histon H3 lisin 27 trimetilasyonunun birikmesine ve yeniden dağılımına neden olur.
Genetik
Multipl miyelomdaki genetik anormallikler hastalığı hiperdiploid multipl miyelom ve hiperdiploid olmayan multipl miyelom olmak üzere iki ana gruba ayırır. Hiperdiploid MM iyi prognoz ile ilişkilidir ve tek sayılı kromozomların trizomilerini içerir. Non-hiperdiploid MM daha kötü sonuçlara sahiptir ve kromozom 14’te onkogenlerin ekspresyonuna yol açan translokasyonlarla karakterize edilir. Bu slokasyonlar t(11;14), t(6;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20) olabilir. Diğer genetik değişiklikler 1q amplifikasyon, silme 1p, silme 17, silme 13, MYC aşırı ekspresyonu ve anahtar yollardaki nokta mutasyonlarıdır.
İlişkili genetik mutasyonlar arasında ATM, BRAF, CCND1, DIS3, FAM46C, KRAS, NRAS ve TP53 bulunur.