SMAD4, birçok kanser türünde mutasyona uğramış halde bulunur. Mutasyon, bir bireyin yaşamı boyunca kalıtsal veya edinilmiş olabilir. Kalıtsal ise, mutasyon hem somatik hücreleri hem de üreme organlarının hücrelerini etkiler. SMAD 4 mutasyonu edinilmişse, yalnızca belirli somatik hücrelerde var olur. Gerçekten de, SMAD 4 tüm hücreler tarafından sentezlenmez. Protein cilt, pankreas, kolon, rahim ve epitel hücrelerinde bulunur. Ayrıca fibroblastlar tarafından üretilir. İşlevsel SMAD 4, epitel hücrelerinin ve hücre dışı matrisin (ECM) büyümesini olumsuz yönde düzenleyen TGF-β sinyal iletim yolunun düzenlenmesine katılır . SMAD 4’ün yapısı değiştiğinde, hücre büyümesinde rol oynayan genlerin ifadesi artık düzenlenmez ve hücre çoğalması herhangi bir inhibisyon olmadan devam edebilir.
1-Önemli sayıda hücre bölünmesi, tümörlerin oluşumuna ve ardından multiploid kolorektal kansere ve pankreas karsinomuna yol açar . Pankreas kanserlerinin en az %50’sinde inaktif halde bulunur. SMAD 4’ün MH1 alanındaki insan kanserlerinde bulunan somatik mutasyonların, bu alanın DNA bağlama işlevini engellediği gösterilmiştir.
2-SMAD 4, otozomal dominant hastalık juvenil polipozis sendromunda (JPS) mutasyona uğramış olarak da bulunur . JPS, gastrointestinal (GI) kanalda hamartomatöz poliplerle karakterizedir. Bu polipler genellikle iyi huyludur, ancak gastrointestinal kanserler , özellikle kolon kanseri geliştirme riskleri daha yüksektir. JPS’ye neden olan yaklaşık 60 mutasyon tanımlanmıştır. Bunlar, proteinin R-SMADS’ye bağlanmasını ve heteromerik kompleksler oluşturmasını engelleyen eksik alanlara sahip daha küçük bir SMAD 4 üretimiyle ilişkilendirilmiştir .
3-SMAD4’teki mutasyonlar (çoğunlukla ikameler) zihinsel engeller, kısa boy, alışılmadık yüz hatları ve çeşitli kemik anormallikleri ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir bozukluk olan Myhre sendromuna neden olabilir .