Ponatinib , Iclusig marka adı altında satılan , kronik miyeloid lösemi ve Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) akut lenfoblastik lösemi tedavisinde kullanılan bir ilaçtır .
Ariad Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir . Çok hedefli bir tirozin kinaz inhibitörüdür . T315I mutasyonuna sahip olan bazı kronik miyeloid lösemi formları, imatinib gibi mevcut tedavilere dirençlidir . Ponatinib, bu tip tümörlere karşı etkili olacak şekilde tasarlanmıştır.
Ponatinib , Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi ve kronik miyeloid lösemi hastalarının tedavisinde endikedir .
FDA, ilacı kullanan hastalarda gözlemlenen kan pıhtılarının sayısının artması nedeniyle Ekim 2013’te ponatinib için yeni deneme kayıtlarına kısmi klinik bekleme kararı verdi. EPIC denemesi daha sonra Ekim 2013’te iptal edildi.
Kronik faz kronik miyeloid lösemi için 4 yıl boyunca ponatinib ile tedavi edilen 449 hastada yapılan sonraki çalışmalarda aşağıdaki yan etkiler bulundu. 150 hastada kardiyak vasküler (%21 hasta), periferik vasküler (%12) ve serebrovasküler (%9) arteriyel oklüzif olaylar meydana geldi. Venöz tromboembolik olaylar hastaların %6’sında meydana geldi. En sık görülen tüm dereceli advers olaylar arasında hipertansiyon (%69), döküntü (%63), karın ağrısı (%48), yorgunluk (%47), baş ağrısı (%43), arteriyel iskemi (%42), kuru cilt (%42), kabızlık (%41), artralji (%32), mide bulantısı (%28), ateş (%26), periferik nöropati (%24), miyalji (%24), ekstremite ağrısı (%23), sırt ağrısı (%21) ve ishal (%20) yer almıştır. Ayrıca, posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir . Son zamanlarda, anti-tümör etkinliğini koruyan ancak deneysel modellerde kardiyovasküler toksisiteyi azaltan bir ponatinib analoğu geliştirilmiştir.
2010 yılında Ariad, dirençli ve dirençli kronik miyeloid lösemi ve Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında ponatinib ile ilgili bir faz I çalışmasının sonuçlarını duyurdu. Çalışma, ponatinib ile tedavi edilen kronik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında, denemedeki hastaların %66’sının, T315I mutasyonu olan hastaların %100’ü de dahil olmak üzere, majör sitogenetik yanıt elde ettiğini gösterdi.
PACE (Ponatinib Ph+ ALL ve kronik miyeloid lösemi Değerlendirmesi) temel faz II çalışması Eylül 2010’da hasta kaydına başladı ve bu ortamda düzenleyici onay için kesin klinik veriler sağlamak üzere tasarlandı. Aralık 2012’de iyi sonuçlar bildirildi.
EPIC (Kronik miyeloid lösemide Ponatinib ile İmatinib’in Karşılaştırılması) faz III çalışması Haziran 2012’de başladı [15] ve 18 Ekim 2013’te durduruldu
Ponatinib için birincil hedef, kronik miyeloid lösemi ve Philadelphia pozitif akut lenfoblastik löseminin ayırt edici özelliği olan anormal bir tirozin kinaz olan BCR-ABL’dir . Kronik miyeloid lösemi, BCR-ABL proteinini üreten genetik bir anormallik nedeniyle kemik iliği tarafından aşırı ve düzensiz beyaz kan hücresi üretimi ile karakterizedir. Çok fazla beyaz kan hücresi üretiminin kronik bir fazından sonra, kronik miyeloid lösemi tipik olarak hızlandırılmış veya blast krizi gibi daha agresif fazlara doğru evrimleşir. Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi, BCR-ABL üreten Ph+ kromozomunu taşıyan akut lenfoblastik löseminin bir alt türüdür. Kronik miyeloid lösemiden daha agresif bir seyir izler ve genellikle kemoterapi ve tirozin kinaz inhibitörlerinin bir kombinasyonu ile tedavi edilir. Bu hastalıkların her ikisi de BCR-ABL proteinini ifade ettiğinden, bu onları ponatinib ile tedaviye potansiyel olarak duyarlı hale getirir. Kronik miyeloid lösemi hastalarının %95’inde BCR-ABL saptanmaktadır.
Ponatinib, Ariad’ın hesaplamalı ve yapı tabanlı ilaç tasarım platformu kullanılarak, BCR-ABL’nin enzimatik aktivitesini çok yüksek bir potansiyel ve geniş bir özgüllükle inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. Ponatinib’in yalnızca doğal BCR-ABL’yi değil, aynı zamanda mevcut tirozin kinaz inhibitörleriyle tedaviye direnç kazandıran mutasyonlar taşıyan izoformlarını da hedeflemesi amaçlanmıştır; özellikle de etkili bir tedavisi olmayan T315I mutasyonu dahil.
Keşfe giden yol, Ariad’ın ATP rekabetçi ikili Src/Abl inhibitörlerinin ilklerinden biri olan AP23464 ile bağlantılıdır. AP23464, yapı bazlı ilaç tasarımı ve trisubstitüe purin analoglarının odaklanmış sentetik kütüphaneleri kullanılarak tanımlanmıştır. Madde, birçok yaygın imatinib dirençli Bcr-Abl mutasyonu dahil olmak üzere Src ve Bcr-Abl kinazlarını güçlü bir şekilde inhibe eder. Ancak AP23464, T315I mutasyonunu inhibe etmezken, ponatinib bunu yapar.
Ponatinib, PACE faz II denemesinin sonuçlarına dayanarak, dirençli veya tahammülsüz kronik miyeloid lösemi ve Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi hastaları için Aralık 2012’de ABD FDA tarafından onaylandı. Ek çalışmalara dayanarak, FDA 2016’da tam onay verdi ve etiketi, başka bir tirozin kinaz inhibitörü tedavisinin endike olmadığı kronik faz, hızlandırılmış faz veya blast faz kronik miyeloid lösemi ve Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi hastalarını da içerecek şekilde güncelledi. T315I pozitif ve T315I pozitif Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi için de onay verildi.