Fenilketonüri tanısı konulup diyetle serum fenilalanin seviyesi normale dönmesine rağmen klinikte özellikle nöroljik bulgularda kötüleşme gözlenen hastada hangisi düşünülmelidir?
A) Tirozinemi
B) Hawkinsüri
C) Tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliği*******
D) Alkaptonüri
E) Mc Ardle sendromu
KOFAKTÖR BH4 EKSİKLİĞİ (malign hiperfenilalaninemi)
Hiperfenilalaninemilerin %2’sini oluşturur. Tetrahidrobiopterin (BH4) üretiminde rol alan enzimlerin birisi eksiktir. Bu bebekler FKÜ tanısı alır, fakat plazma phe düzeyinin yeterince kontrolüne rağmen nörolojik olarak kötüleşirler. BH4 fenilalanin, tirozin ve triptofan hidroksilaz enzimlerinin kofaktörüdür. Tirozin ve triptofan hidroksilaz, dopamin ve serotonin sentezinde esansiyel enzimlerdir. BH4 argininden nitrik oksiti üreten sentetazın da kofaktörüdür. Günümüzde hiperfenilalaninemisi saptanan hastalarda BH4 düzeylerine bakılarak erkenden tanı konulabilir.
Klinik: Tarama programında saptanırlar. Plazma phe düzeyi klasik FKÜ’liler kadar yüksek veya daha düşük olabilir. Yeterli diyet tedavisine rağmen 3 aydan sonra baş kontrolünün kaybı, yutma güçlüğü, hipersalivasyon, gövdede hipotoni, ekstremitelerde hipertoni, miyoklonik nöbetler, hipertermi atakları ve atetoid hareketler gibi nörolojik bulgular gelişir.
Tanı: (1) İdrarda neopterin ve biopterin tayini, (2) BH4 yükleme testi: 20 mg/kg BH4 oral dozu kan fenilalanin düzeyini 4–8 saat içinde normalleştirir. (3) Enzim tayini
Tedavi: 1- Düşük fenilalaninli diyet, 2- Nörotransmitter prekürsörleri (L-Dopa, 5-hidroksi triptofan gibi), ve 3- BH4 20–40 mg/kg/ gün oral verilir. BH4 beyne kolayca geçemez. BH4 eksikliği olanlarda dopamin eksikliğine bağlı hiperprolaktinemi olabilir. Nörotranmitter replasmanının yeterliliğini değerlendirmede plazma prolaktin düzeyi izlenebilir.
———————————
BİOPTERİN METABOLİZMASI BOZUKLUĞUNA BAĞLI PKU
En sık görülen 6-pirüvoil tetrahidrobiopterin sentaz (PTPS) eksikliğidir.
“6-purivoyltetrahidropterin sentaz (PPH4S) eksikligi.” en sık görülen formudur
Diyete rağmen hipertoni, miyoklonik konvülziyon, yutma güçlüğü, infantil parkinsonizm bulguları vardır
BH4 eksikliği olanlarda dopamin eksikliğine bağlı hiperprolaktinemi olabilir.
BH4 eksikliği olanlarda dihidropteridin redüktaz enzimini inhibe eden TMPSXZ ve metotreksat kontrendikedir.
Takip: Prolaktin düzeyi; BOS Phe ve amin metabolitlerinin ölçümü
Tedavi: Diyet, BH4 replasmanı (DHPR eksikliği hariç), L-dopa, karbidopa, 5HT replasmanı; folinik asit (DHPR eksikliğinde)
——
Daha nadir görülen bir hiperfenilalaninemi formu , PAH enzimi normal olduğunda ve kofaktör tetrahidrobiyopterinin (BH 4 ) biyosentezinde veya geri dönüşümünde bir kusur bulunduğunda ortaya çıkan tetrahidrobiyopterin eksikliğidir .
BH 4, PAH enziminin düzgün aktivitesi için gereklidir ve bu koenzim tedavi olarak takviye edilebilir. Bu hiperfenilalaninemi formuna sahip kişilerde tirozin eksikliği olabilir (bu, PAH tarafından fenilalaninden oluşturulur), bu durumda tedavi bu eksikliği gidermek için tirozin takviyesidir
Dopamin seviyeleri bu iki tip arasında ayrım yapmak için kullanılabilir. Phe’yi Tyr’a dönüştürmek için tetrahidrobiopterin gereklidir ve Tyr’ı tirozin hidroksilaz enzimi aracılığıyla L-DOPA’ya dönüştürmek için gereklidir. L-DOPA ise dopamine dönüştürülür . Düşük dopamin seviyeleri yüksek prolaktin seviyelerine yol açar . Buna karşılık, klasik PKU’da (dihidrobiopterin katılımı olmadan), prolaktin seviyeleri nispeten normal olurdu.
2020 itibarıyla tetrahidrobiopterin eksikliğinin beş gendeki kusurlardan kaynaklandığı bilinir.
Tetrahidrobiopterin eksikliği ( THBD , BH4 D ), fenilalaninin kan seviyelerini artıran nadir bir metabolik bozukluktur . Fenilalanin, normalde diyetle elde edilen bir amino asittir , ancak aşırı seviyeleri birikirse zararlı olabilir ve zihinsel engelliliğe ve diğer ciddi sağlık sorunlarına neden olabilir. Sağlıklı bireylerde, fenilalanin hidroksilaz tarafından başka bir amino asit olan tirozine metabolize edilir ( hidroksilasyon ) . Ancak, bu enzim bir kofaktör olarak tetrahidrobiopterine ihtiyaç duyar ve bu nedenle eksikliği fenilalanin metabolizmasını yavaşlatır.
Tedavi edilmemiş tetrahidrobiopterin (THB, BH 4 ) eksikliği olan kişilerde bebeklikten itibaren yüksek fenilalanin seviyeleri mevcuttur . Ortaya çıkan belirti ve semptomlar hafiften şiddetliye kadar değişir. Hafif komplikasyonlar arasında geçici düşük kas tonusu bulunabilir. Şiddetli komplikasyonlar arasında zihinsel engellilik, hareket bozuklukları, yutma zorluğu, nöbetler, davranış sorunları, gelişimle ilgili ilerleyici sorunlar ve vücut sıcaklığını kontrol edememe yer alır .
İlk olarak 1975 yılında karakterize edildi.
Tetrahidrobiopterin eksikliği otozomal resesif kalıtım gösterir.
Bu durum otozomal resesif bir desende kalıtılır , yani her hücrede belirli bir genin iki kopyası, bireyin etkilenmesi için değiştirilir. Çoğu zaman, otozomal resesif bozukluğu olan bir bireyin ebeveynleri, değiştirilmiş genin bir kopyasının taşıyıcılarıdır ancak bozukluğun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
GCH1 , PCBD1 , PTS ve QDPR genlerindeki mutasyonlar doğrudan BH4 eksikliğine neden olur. Ek olarak, MTHFR geninin (A1298C varyantı) ve DHFR’nin mutasyonları BH4’ün geri dönüşümünü engelleyebilir ve daha az şiddetli, ancak yine de klinik olarak önemli BH4 eksikliklerine yol açabilir.
BH4 , fenilalanin de dahil olmak üzere çeşitli amino asitleri vücuttaki diğer temel moleküllere dönüştürmeye yardımcı olan bir bileşiktir . Ayrıca, beyindeki sinir hücreleri arasında sinyalleri ileten nörotransmitterler olan serotonin , dopamin , epinefrin ve norepinefrin üretiminde de rol oynar . THB eksikliği , GCH1, PCBD1, PTS ve QDPR dahil olmak üzere çeşitli genlerden birindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir . Bu genler, THB üretmek ve geri dönüştürmek için kritik öneme sahip olan hidroksilaz enzimlerinin üretimini kontrol eder. Bir gen mutasyonu nedeniyle enzimlerden sadece biri düzgün çalışamazsa, çok az veya hiç BH4 üretilmez. Sonuç olarak, diyetten gelen fenilalanin kan dolaşımında ve diğer dokularda birikir ve potansiyel olarak beyindeki sinir hücrelerine zarar verir . Tetrahidrobiopterin eksikliği ayrıca beyindeki bazı nörotransmitterlerin seviyelerini bozarak merkezi sinir sisteminin (MSS) işlevini etkiler ve nitrik oksit döngüsünün düzensizliği, BH4’ü daha da parçalayan ve iltihaplanma durumunu sürdüren iltihaplı bir oksidan olan peroksinitrit birikimine yol açar .
Tetrahidrobiopterin eksikliği , aktivitesi kinonoid-dihidrobiopterini tetrahidrobiopterin formuna geri döndürmek için gerekli olan dihidrobiopterin redüktaz (DHPR) enziminin eksikliğinden kaynaklanabilir.
Bu eksikliğe sahip olanlar yeterli düzeyde fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimi üretebilir ancak tetrahidrobiopterin PAH aktivitesi için bir yardımcı faktör olduğundan, eksik dihidrobiopterin redüktazı üretilen herhangi bir PAH’ın tirozin üretmek için fenilalanini kullanamamasına neden olur. Tetrahidrobiopterin, tirozinden L-DOPA ve triptofandan 5-hidroksi-L-triptofan üretiminde bir yardımcı faktördür ve klasik PKU takviyelerine ek olarak tedavi olarak takviye edilmelidir.
Tetrahidrobiopterin eksikliğinin diğer temel nedenleri şunlardır:
- 6-Piruvoyltetrahidropterin sentaz (PTPS) eksikliği
- Otozomal resesif guanozin trifosfat siklohidrolaz I (GTPCH) eksikliği
- Otozomal dominant guanozin trifosfat siklohidrolaz I (GTPCH) eksikliği
- Pterin-4 alfa-karbinolamin dehidrataz eksikliği
Tanı
Yenidoğanın plazma fenilalanin düzeylerinin yükselmesi için tarama yapılmasıyla yönlendirilir. Plazmadaki normal fenil alanin düzeyi 1-2 mg/dl’dir ve PKU’da normalde 20-65 mg/dl arasında değişir. PKU’nun doğrulanması için ana test, Bacillus subtilis Biyolojik Testi olan Guthrie testidir .
İdrarda fenil pirüvat, Ferrik Klorür testi kullanılarak da tespit edilebilir.
Tedavi
THB eksikliğinin tedavisi, kan fenilalanin konsantrasyonunu kontrol etmek için THB takviyesi (günde 2-20 mg/kg) veya diyet ve DHPR eksikliğinde nörotransmitter öncülleri ( L-DOPA ve 5-HTP ) ile replasman tedavisi ve folinik asit takviyesinden oluşur.
Tetrahidrobiopterin, tetrahidrobiopterin dihidroklorür (BH4*2HCL) formunda oral uygulama için bir tablet olarak mevcuttur . BH4*2HCL, FDA tarafından Kuvan ticari adı altında onaylanmıştır. Bir hastayı Kuvan ile tedavi etmenin tipik maliyeti yılda 100.000 dolardır.
BioMarin, Kuvan için en az 2024’e kadar patenti elinde tutar, ancak Par Pharmaceutical’ın jenerik bir versiyonunu 2020’ye kadar üretme hakkı vardır. BH4*2HCL, en azından GTPCH eksikliği veya PTPS eksikliğinden kaynaklanan tetrahidrobiopterin eksikliğinde endikedir.
Bu durum çok nadirdir; dünya çapında yaklaşık 600 vaka bildirilmiştir. Dünyanın çoğu yerinde, yüksek fenilalanin seviyelerine sahip tüm bebeklerin yalnızca %1 ila %2’sinde bu bozukluk vardır. Tayvan’da , yüksek fenilalanin seviyelerine sahip yenidoğanların yaklaşık %30’unda THB eksikliği vardır
Subklinik eksiklik, yetersiz beslenen ( folat veya C vitamini alımının düşük olması dahil ) veya BH4 sentezi ve geri dönüşümünde rol oynayan MTHFR genlerindeki genetik mutasyonlara sahip kişilerde görülebilir .