Virüsün dört serotipi bulundu ve bildirilen beşincisinin henüz doğrulanması gerekiyor, bunların hepsi hastalığın tam spektrumuna neden olabilir. Bununla birlikte, bilim insanlarının dang virüsüne ilişkin anlayışı basit olabilir, çünkü ayrı antijenik gruplar yerine bir süreklilik var gibi görünmektedir
Dengue virüsünün yapısal ve enzimatik proteinleri
1-E protein: Olgun viral partikülün yüzeyinde bir dimer olarak bulunan DENV E (zarf) proteini, bu partikülün konak hücreye ilk bağlanmasında önemlidir. Her E protein monomeri, ED1 ila ED3 olmak üzere üç ektodomain ve bir transmembran segment içerir. ED2, dimerizasyon arayüzünü, iki glikozilasyon bölgesini ve hücre zarıyla füzyon peptidini içerir. ED3, sürekli bir polipeptit segmentidir; kıvrımı kompakt ve immünoglobulin benzeridir
2-prM/M protein: Viral partikülün oluşumu ve olgunlaşmasında önemli olan DENV prM (membran) proteini, üç disülfür bağıyla stabilize edilmiş yedi antiparalel β-iplikten oluşur
3-NS3 protein: DENV NS3, bir serin proteazı ve ayrıca bir RNA helikazı ve RTPaz/NTPaz’dır.
4-NS4A protein: DENV NS4A, hücre zarı eğriliğini değiştirmede ve otofajiyi başlatmada rol oynayan yapısal olmayan bir proteindir. Zar değiştirme özelliğine ek olarak, NS4A virüs replikasyon kompleksi için bir iskele görevi görür ve oligomerizasyona uğrar.
5-NS5 protein: DENV NS5 proteini, N-terminal ucunda bir metiltransferaz alanı (kalıntılar 1–296) ve C-terminal ucunda bir RNA-bağımlı RNA polimeraz (RdRp) (kalıntılar 320–900) bulunan 900 kalıntılı bir peptittir.
6-E proteini ile nötralize edici antikorlar arasındaki kompleksler: Antikorlar ile viral E proteininin ektodomaini (sE) veya domain 3’ü (ED3) arasındaki komplekslerin kristal yapıları, virüs tanıma ve nötralizasyonunun moleküler temellerini anlamaya yardımcı olmuştur. Bazı epitoplar olgun virionun bilinen yapısında kısmen veya tamamen erişilemezdir. Bu nedenle, karşılık gelen antikorların 37 °C’de virüsün alternatif veya geçişsel konformasyonlarına bağlandığı varsayılmaktadır.
Dengue virüsünün oluşturduğu enfeksiyon mekanizması
Dang virüsü (DENV) E zarf proteini hücresel bir reseptöre bağlanır. Hücresel reseptörün kesin doğası tam olarak açıklanmamıştır.
DENV endositoza uğrar. Endosomun asitlenmesi, E’nin konformasyonel değişimine yol açar ve zarfın endosomal membranla füzyonunu kolaylaştıran bir füzyon peptit dizisini açığa çıkararak virion kapsidinin sitoplazmaya salınmasını sağlar.
Kaplamanın soyulması sitoplazmada meydana gelir
Konak translasyonel mekanizması (ribozomlar) (+)ssRNA’yı tek bir polipeptide çevirir
Hücresel ve viral proteinazlar, ER membranına gömülü haldeyken polipeptidi 10 proteine (E, M, C ve 7 yapısal olmayan/enzimatik protein) ayırır.
Fonksiyonel RNA-bağımlı RNA polimeraz sentezlenir sentezlenmez, RNA replikasyonu başlayabilir. Sentez asimetriktir ve negatiften 10 kat daha fazla pozitif anlamlı iplik oluşur.
Birleşme, ER’ye tomurcuklanan (ER membranından zarf oluşturan) hücre içi membranlarda gerçekleşir. ER’den Golgi’ye ve veziküllere doğru sonraki tomurcuklanma, örneğin glikozilasyon ve pH dönüşümsel yeniden düzenlemeleri gibi translasyon sonrası modifikasyonlar yoluyla olgunlaşmayı sağlar
Çıkış ekzositoz yoluyla gerçekleşir
————————————–
Son yıllarda, birçok çalışma, flavivirüslerin, özellikle dang humması virüsünün , enfeksiyon sırasında doğuştan gelen bağışıklık tepkisini engelleme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir.
Gerçekten de, dang humması virüsü , doğuştan gelen bağışıklık sistemi tepkisinin çeşitli aracılarının engellenmesine izin veren birçok yapısal olmayan proteine sahiptir.
Bu proteinler iki düzeyde etki eder:
1-Sinyal dönüştürücüsünü bloke ederek interferon sinyallemesinin inhibisyonu
NS4B , endoplazmik retikulumla ilişkili olarak bulunan küçük, hidrofobik bir proteindir. İnterferonlar tip I alfa ve beta tarafından indüklendikten sonra STAT 1’in fosforilasyonunu bloke edebilir. Aslında, Tyk2 kinazının aktivitesi dang virüsüyle ilişkili olarak azaldıkça , STAT 1 fosforilasyonu da azalır. [57] Dahası, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin virüse verdiği yanıt, yukarıda belirtilen ‘NS4B’ proteini tarafından interferon uyarıcı gen(ler)in (ISG) ifadesi kısıtlandıkça daha da azalır. NS2A ve NS4A kofaktörü de STAT 1 inhibisyonunda rol alabilir.
NS5 – bu 105-kDa proteinin varlığı, tek başına ifade edildiğinde STAT2’nin inaktivasyonuna (interferona yanıtın sinyal iletimi yoluyla) neden olur. NS5, bir proteaz (NS2B3) tarafından NS4B ile kesildiğinde, STAT2’yi parçalayabilir. Aslında, NS5’in proteaz tarafından kesilmesinden sonra, STAT2 ile bir E3 ligaz ilişkisi oluşur ve E3 ligaz, parçalanma için STAT2’yi hedefler.
2-Tip I interferon yanıtının inhibisyonu
NS2B3-b proteaz kompleksi, NS2B’nin son 40 amino asidinden ve NS3’ün ilk 180 amino asidinden oluşan bir proteolitik çekirdektir. NS2B3 öncüsünün parçalanması, proteaz kompleksini aktive eder.
Bu proteaz kompleksi, IFN-beta promotörünün aktivitesini azaltarak tip I interferon üretiminin inhibisyonuna izin verir; NS2B3 proteaz kompleksi, IRF3 fosforilasyonunu inhibe etmede rol oynar. NS2B3 proteaz kompleksi, IRF3 aktivasyonuna izin veren MITA proteinini (parçalayarak) inhibe eder.
Sivrisinek D7 tükürük proteini
Dang virüsü , protein ailesi D7 de dahil olmak üzere 100’den fazla benzersiz protein içeren tükürük üreten Aedes aegypti sivrisinek türü tarafından bulaşır . Bilim insanları, A. aegypti tükürüğünün, bulaştığında vücuttaki dang virüsünü gerçekten güçlendirdiğine inanıyordu . Sivrisineğin tükürüğünün, konakçının zayıflamış bağışıklık tepkisi nedeniyle virüsün daha hızlı yayılmasını sağladığı düşünülüyordu. Ancak, güncel bir çalışma, D7 proteininin virüsün konakçı hücrelere bulaşmasını engellediğini buldu.
Yabancı virüsle savaşmaya çalışan antikorların bağışıklık tepkileri aslında bulaşmayı artırır ve enfeksiyonu daha da kötüleştirir. Dang hummasıyla enfekte olmuş sivrisineklerin tükürük bezlerinde, enfekte olmamış olanlara kıyasla protein D7 seviyeleri daha yaygındır. D7 sivrisinek tükürüğünde bulunur ve kan beslenme sürecine yardımcı olduğu düşünülmüştür. Önceki varsayımların aksine, D7 konak hücreyi düzenleyebilir ve viral enfeksiyonu önlemek için virüse karşı etki edebilir. Ne yazık ki, D7 proteinleri bağışıklık tepkilerini tetikler ve bu da anti-D7 antikor seviyelerini yükseltir. Bu antikorlar, D7 proteinlerinin işlevini inhibe ederek dang humması virüsünün bulaşmasını artırır. D7 proteinlerine karşı bağışıklık tepkileri antiviral aktivitelerini bozabilse de, bir çalışma DENV olmayan deneklerin enfekte olanlara göre biraz daha yüksek anti-D7 IgG seviyelerine sahip olduğunu gösterdi, ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bu nedenle, D7 protein ailesi hakkında daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır, bu da DENV enfeksiyonundaki rolünü ve tıpta uygulanabilirliğini açıklığa kavuşturmaktadır.