Dang humması, dang virüsünün DENV-1’den DEN-4’e kadar olan 4 yakın ilişkili ancak antijenik olarak farklı serotipinden 1’inin neden olduğu sivrisinek kaynaklı bir viral hastalıktır.
1 dang humması serotipi ile enfeksiyon, yaşam boyu homotipik bağışıklık ve kısa bir süre kısmi heterotipik bağışıklık (2 yıl) sağlar, ancak her birey sonunda 4 serotipin hepsiyle enfekte olabilir. Bir salgın sırasında birkaç serotip dolaşımda olabilir.
Dang humması virüsleri, enfekte olmuş dişi Aedes (alt cins Stegomyia ) sivrisineğinin ısırmasıyla bulaşır. Hem erkekler hem de dişiler enerji için nektara ihtiyaç duyar. Dişiler yumurta gelişimi için uygun protein kaynağı olarak kan öğününe ihtiyaç duyar.
Dünya çapında, Aedes aegypti , dang humması enfeksiyonu için baskın ve oldukça etkili sivrisinek vektörüdür, ancak Asya kaplan sivrisineği, Aedes albopictus dang humması bulaştırabilir (aşağıdaki resimlere bakın).
Aedes sivrisinek türleri insan yaşamına iyi uyum sağlamıştır, genellikle eski lastiklerde veya insanlar tarafından atılan diğer küçük kaplarda bulunan az miktarda durgun suda meskenlerin etrafında ürerler.
Suyla dolu bir şişe kapağı bile Aedes yumurtalarını kuluçkaya yatırmak ve yumurtadan çıkarmak için kullanılabilir. Yumurtalar kuruma dönemlerine dayanabilir ve suya maruz kaldıklarında yumurtadan çıkarlar. İnsanlar tercih edilen konaklardır.
Dişi Aedes sivrisinekleri gündüzleri beslenirler. Genellikle boyun arkası ve ayak bileklerine zararsız bir ısırık verirler ve kan emme sırasında kolayca rahatsız edilirler, bu da onları başka bir bireyde yemeklerini bitirmek için hareket ettirir ve bu da onları etkili vektörler yapar. Nadiren de olsa, tüm aileler 24 ila 36 saatlik bir süre içinde, muhtemelen tek bir enfekte sivrisineğin ısırmasıyla enfeksiyon geliştirirler.
İnsanlar dang humması için birincil rezervuar görevi görür. Afrika ve Asya’daki bazı insan olmayan primatlar da konak görevi görür ancak dang hemorajik ateşi geliştirmezler. Sivrisinekler virüsü, virüs taşıyıcısıyla beslendiklerinde edinirler. Kanlarında dang virüsü bulunan kişiler, ateşli dönemin başlangıcından 1 gün önce virüsleri sivrisineğe bulaştırabilirler. Hasta genellikle sonraki 4-5 gün boyunca (12 güne kadar) bulaşıcı kalır.
Sivrisinek, hemen başka bir konağı ısırırsa dang humması bulaştırabilir. Ek olarak, bulaşma sivrisineğin tükürük bezlerinde viral çoğalmadan 8-12 gün sonra gerçekleşir (dışsal kuluçka süresi). Virüs sivrisineği olumsuz etkilemez. Sivrisinek, yaşamının geri kalanında enfekte kalır. A aegypti’nin yaşam süresi genellikle 21 gündür ancak 15 ila 65 gün arasında değişir. Sivrisineklerde dang humması virüsünün dikey bulaşması belgelenmiştir.
Aedes sivrisineklerinin yumurtaları , bildirildiğine göre 1 yıla kadar uzun süren uzun kuruma sürelerine dayanır ancak 10°C’nin altındaki sıcaklıklarda ölür. Dikey dang humması bulaşmasının nadir vakaları bildirilmiştir. Ek olarak, iğne batması yaralanmaları yoluyla insandan insana bulaşma ile ilgili nadir raporlar yayınlanmıştır. Dang hummasının anne sütüyle veya cinsel yolla bulaştığı nadiren tanımlanmıştır , ancak bunlar yaygın veya önemli bulaşma yolları değildir.
Bir insan konakçıya aşılandıktan sonra, dang hummasının 3-14 günlük bir kuluçka dönemi vardır (ortalama 4-7 gün) ve viral replikasyon hedef dendritik hücrelerde gerçekleşir. Hedef hücrelerin, özellikle dendritik hücreler, makrofajlar, hepatositler ve endotel hücreleri gibi retiküloendotelyal sistem hücrelerinin enfeksiyonu, hem ilk hem de sonraki virüs enfeksiyonlarına karşı hücresel ve humoral bağışıklık tepkisinin miktarını, türünü ve süresini şekillendirmeye yarayan bağışıklık aracılarının üretilmesiyle sonuçlanır.
Dengue virüs enfeksiyonları sıklıkla belirgin değildir. Çoğu vakada, özellikle 15 yaşından küçük çocuklarda, hasta asemptomatiktir veya 5-7 gün süren hafif, farklılaşmamış ateşli bir hastalığı vardır. Klasik dang humması esas olarak bağışık olmayan, yerli olmayan yetişkinlerde ve çocuklarda görülür ve tipik olarak kendi kendini sınırlar. İyileşme genellikle 7-10 günde tamamlanır. Şiddetli dang humması (dang hemorajik ateşi/dang şok sendromu) genellikle heterolog dang virüsü serotipine karşı önceden aktif veya pasif (anneden) edinilmiş bağışıklığı olan kişilerde ikinci dang enfeksiyonu sırasında hastalığın üçüncü ila yedinci günü civarında görülür.
Dang humması
Dengue, diğer birçok viral ve bakteriyel hastalığa benzer şekilde, spesifik olmayan bir şekilde ortaya çıkar. Ateş genellikle hastalığın üçüncü gününde başlar ve 5-7 gün devam eder, vireminin sona ermesiyle azalır. Ateş 41C°’ye ulaşabilir. Bazen ve çocuklarda daha sık olarak, ateş bir gün azalır ve tekrarlar, bu örüntüye eyer ateşi denir; ancak, bu örüntü daha yaygın olarak dengue hemorajik ateşinde görülür.
Lökopeni, ateşli fazın sonuna yakın lenfopeni ve trombositopeni, dang hummasında yaygın bulgulardır ve virüsün kemik iliği öncü hücreleri üzerindeki doğrudan yıkıcı etkilerinden kaynaklandığına inanılmaktadır. Kemik iliğinde oluşan aktif viral replikasyon ve hücresel yıkımın kemik ağrısına neden olduğuna inanılmaktadır. Dang humması olan hastaların yaklaşık üçte biri, peteşi, diş eti kanaması ve pozitif turnike testi (>2,5 X 2,5 cm’lik bir alanda 20 peteşi) dahil olmak üzere hafif hemorajik semptomlar gösterebilir. Dang humması nadiren ölümcüldür.
Şiddetli dang humması (dang hemorajik ateşi)
Şiddetli dang humması, dang hummasından daha az sıklıkta görülür ancak daha dramatik bir klinik tabloya sahiptir. İlk olarak tanımlandığı Asya’nın çoğunda, şiddetli dang humması öncelikle çocukların bir hastalığıdır. Ancak, Amerika’da ve daha yakın zamanda Tayvan’da bildirildiği üzere, şiddetli dang humması her yaşta eşit dağılıma sahiptir.
Şiddetli dang humması tipik olarak dang hummasının ilk belirtileriyle başlar. Akut ateşli hastalık (sıcaklık ≤40°C), dang humması gibi, yaklaşık 2-7 gün sürer. Ancak şiddetli dang humması olan kişilerde ateş tekrar ortaya çıkar ve iki fazlı veya eyer sırtı ateşi eğrisi verir.
Bifazik ateşle birlikte, şiddetli dang humması olan hastalarda ilerleyici trombositopeni, artan hematokrit (%20 başlangıç değerinden mutlak artış) ve düşük albümin (şok öncesinde hemokonsantrasyon belirtileri), daha belirgin hemorajik belirtiler (hastaların >%50’sinde pozitif turnike testi vardır) ve ilerleyici efüzyonlar (plevral veya peritoneal) görülür. Genellikle atipik lenfositlerle birlikte lenfositoz, ateşin düşmesinden veya şokun başlangıcından önce sıklıkla gelişir. Akut hepatitli hastalarda transaminaz düzeyleri hafifçe yükselebilir veya hepatomegali ile ilişkili birkaç binde bulunabilir. Düşük fibrinojen ve yükselmiş fibrin bölünme ürünleri yaygın intravasküler koagülasyonun belirtileridir. Şiddetli metabolik asidoz ve dolaşım yetmezliği meydana gelebilir.
Şiddetli dang hummasının kritik özelliği plazma sızıntısıdır. Plazma sızıntısı, kılcal geçirgenliğin artmasından kaynaklanır ve hemokonsantrasyon, plevral efüzyon ve asit olarak ortaya çıkabilir. Kanama, kılcal kırılganlık ve trombositopeniden kaynaklanır ve peteşiyal cilt kanamalarından yaşamı tehdit eden gastrointestinal kanamaya kadar çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir.
Karaciğer hasarı, alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz düzeylerinde artış, düşük albümin düzeyleri ve düzensiz pıhtılaşma parametreleri (protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı) olarak ortaya çıkar. Ölümcül dang humması olan kişilerde, enfeksiyon hepatositlerin ve Kupffer hücrelerinin %90’ından fazlasında minimal sitokin tepkisiyle (tümör nekroz faktörü [TNF]–alfa, interlökin [IL]–2) gösterilmiştir. Bu, ölümcül sarı humma ve Ebola enfeksiyonlarında görülen duruma benzerdir .
Terimin ima ettiği gibi, şiddetli dang şoku esasen dolaşım yetmezliğine ilerleyen ve ardından hipotansiyon, dar nabız basıncı (< 20 mm Hg) ve tedavi edilmezse nihayetinde şok ve ölümle sonuçlanan dang hemorajik ateşidir. Ölüm, dolaşım yetmezliği belirtilerinin başlamasından 8-24 saat sonra meydana gelebilir. Yaklaşan şoktaki en yaygın klinik bulgular arasında hipotermi, karın ağrısı, kusma ve huzursuzluk bulunur.
İkincil enfeksiyon
Şiddetli dang hummasının immünopatolojisi hala tam olarak anlaşılamamıştır. Şiddetli dang humması geliştiren hastaların çoğu daha önce 1 veya daha fazla dang humması serotipi ile enfeksiyon geçirmiştir. Bir birey başka bir serotip ile enfekte olduğunda (yani, ikincil enfeksiyon) ve düşük seviyelerde nötralize edici olmayan antikor ürettiğinde, makrofaj ve monosit Fc reseptörleri tarafından bağlandığında, 2 yüzey proteininden birine (öncül membran proteini ve zarf proteini) karşı yönlendirilen bu antikorların virüsü nötralize edemediği ve bunun yerine bir antijen-antikor kompleksi oluşturduğu öne sürülmüştür.
Bu, IgG reseptörleri taşıyan makrofajlara artan viral girişle sonuçlanır ve daha yüksek viral titreler ve artan sitokin üretimi ve tamamlayıcı aktivasyonu ile kontrolsüz viral replikasyona izin verir; bu fenomene antikor bağımlı artış adı verilir.
Etkilenen makrofajlar, vasküler geçirgenliği artıran ve vasküler sızıntıya, hipovolemiye ve şoka yol açan vazoaktif mediatörler salgılar. Bu mekanizma, bireysel konak ve viral genom varyasyonlarıyla birlikte, patogenezde aktif bir rol oynar. Anne kaynaklı dengue nötralize edici IgG’ler azaldıkça, dengue geçiren annelerden doğan bebeklerin de artmış hastalık riski altında olduğu düşünülmektedir.
Bazı araştırmacılar, T hücresi immünopatolojisinin, artan T hücresi aktivasyonu ve apoptozuyla bir rol oynayabileceğini öne sürüyor. Semptomatik sekonder dang enfeksiyonları sırasında ateş başlangıcından 1-2 gün sonra interferon konsantrasyonlarında artış kaydedildi. TNF-alfa, TNF reseptörleri, çözünür CD8 ve çözünür IL-2 reseptörleri dahil olmak üzere sitokinlerin aktivasyonu, hastalığın şiddetiyle ilişkilendirilmiştir.
Küba çalışmaları, depolanan serum örneği analizinin, DENV-1 enfeksiyonundan bu yana geçen süre arttıkça DENV-2’ye karşı çapraz reaktif nötralize edici antikorların kademeli olarak kaybolduğunu gösterdiğini göstermiştir. Ayrıca, özellikle DENV-2 olmak üzere belirli dang humması suşlarının daha virülan olduğu öne sürülmüştür; bunun nedeni kısmen, diğer serotiplere kıyasla DENV-2 ile daha fazla dang humması hemorajik ateşi salgınının ilişkilendirilmiş olmasıdır.
Trombosit aktivasyon inhibitörü prostasiklin eklendiğinde DENV-2 ile aktive edilen trombositler büyük sayılarda fagosite edildi.
Son zamanlarda yapılan birkaç çalışmada dang hummasında trombositopeninin nedenleri araştırılmıştır. Laboratuvar ve insan çalışmaları, trombositlerin aktivasyonu ve tükenmesi arasında doğrudan bir ilişki olduğunu ve ateşin 4. gününde keskin bir düşüş meydana geldiğini ileri sürmüştür. Bu aktive olmuş trombositlerde çok sayıda dang virüsü genom kopyası bulunmuştur. Bu trombositlerin yüzeyinde tamamlayıcı C3 ve IgG’nin artan bağlanması da bulunmuştur. Trombosit aktivasyonuna ek olarak, dang humması enfeksiyonunun, yüzey fosfatidilserin maruziyetinin artması, mitokondriyal tükenme ve kaspaz 3 ve 9’un aktivasyonu ile apoptozisin içsel yolunu aktive ettiği bulunmuştur.