Hangisi enterositlerdeki cGMP konsantrasyonunu artırarak barsak lümenine Cl– salgılanmasında uyarıcı etkiye neden olur?
A) Guanilin
B) Peptid YY
C) Ghrelin
D) Motilin
E) Gastrik inhibitör peptid
Cevap A
Guanylin, kolondaki goblet hücreleri tarafından salgılanan 15 amino asitli bir peptiddir . Guanilin, guanilil siklaz reseptörü GC-C’nin agonisti olarak görev yapar ve bağırsak ve böbrek epitelinde elektrolit ve su taşınmasını düzenler .
Reseptör bağlanması üzerine guanilin, cGMP’nin hücre içi konsantrasyonunu arttırır , klorür salgılanmasını indükler ve bağırsak sıvısı emilimini azaltarak sonuçta ishale neden olur . [4] Peptit, ısıya dayanıklı enterotoksinlerle aynı reseptör bağlanma bölgesi yoluyla enzimi uyarır .
Araştırmalar , guanilil siklaz C’nin bağırsak tümör baskılayıcı işlevi nedeniyle guanilin ekspresyonundaki bir kaybın kolorektal kansere yol açabileceğini buldu . 250’den fazla kolon kanseri hastasında guanilin ekspresyonu ölçüldüğünde, hastaların %85’inden fazlasında kanserli doku örneklerinde, aynı hastaların yakındaki sağlıklı kolon dokusuyla karşılaştırıldığında 100-1000 kat guanilin ekspresyonu kaybı vardı
Genetiği değiştirilmiş fareler üzerinde yapılan başka bir çalışma, yüksek kalorili diyet uygulayan farelerin kolondaki guanilin ifadesinin azaldığını buldu.
Bu ekspresyon kaybı daha sonra guanilil siklaz C inhibisyonuna ve tümör oluşumuna neden oldu, bu nedenle diyete bağlı obeziteyi kolorektal kanserle ilişkilendirdi
Guanilat siklaz aktivatörü 2A ( GUCA2A ) olarak da bilinen Guanylin , tıpkı üroguanilin gibi bir peptit hormonudur .
Guanylin ilk kez 1992’de keşfedildi . Belirli bir reseptör olan guanilat siklaz-C’yi (GC-C) aktive etme yeteneğinden dolayı bu ismi almıştır. Kısa bir süre sonra, bu reseptörün başka bir ligandı opossumların idrarından izole edildi . Kaynağına göre uroguanylin adı verilmiştir.
Guanylin
İnsan guanilini (101-115), Pro-Gly-Thr-Cys-Glu-Ile-Cys-Ala-Tyr-Ala-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys dizisindeki 15 amino asitten oluşur . Biyolojik aktivite için gerekli olan Cys4 ile Cys12 arasında ve Cys7 ile Cys15 arasında iki disülfit köprüsü vardır . Moleküler formül C58H87N15O21S4’tür , moleküler kütle 1459 Da’dır .
Üroguanilin
İnsan üroguanilini (96-112), Asn-Asp-Asp-Cys-Glu-Leu-Cys-Val-Asp-Val-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Leu dizisindeki 16 amino asitten oluşur. Uroguanylin ayrıca Cys4 ile Cys12 ve Cys7 ile Cys15 arasında iki disülfit köprüsüne sahiptir. Moleküler formül C64H102N18O26S4’tür , moleküler kütle 1668 Da’dır .
Her iki peptit hormonu da Escherichia coli’deki enterotoksine (STa) benzer . Amino asit dizisi özdeşliği guanilin için %42 ve üroguanilin için %57’dir.
Her iki hormon da gastrointestinal mukozada üretilir . Bağırsaktaki bir reseptör olan guanilat siklaz-C’ye (GC-C) bağlanarak, her iki hormon da bağırsaktaki besin emiliminin yanı sıra sıvı ve elektrolit dengesinin düzenlenmesinde rol oynar. Bu özelliklerinden dolayı natriüretik peptidler olarak da adlandırılırlar. Rekabet deneylerinin yardımıyla her iki peptit hormonunun aynı bağlanma bölgesi için rekabet ettiği gösterilmiştir.
Bu reseptörün hücre dışı ligand bağlanma bölgesine bağlanarak, hücrede haberci madde cGMP’de (siklik guanozin monofosfat) bir artış tetiklenir. Bu, klorür iyonlarının salgılanmasının artmasına ve sodyum klorür emiliminin inhibisyonuna yol açar. Sonuç, suyun bağırsak lümenine çıkışıdır .
Her iki hormon da pH’a bağlı aktivite gösterir . Guanylin alkalin pH’da daha aktifken, üroguanilin asidik pH’ta daha aktiftir. pH’a olan bu aktivite bağımlılığı, iki enzimin ekspresyon modeline karşılık gelir. Guanylin öncelikle duodenumdan kalın bağırsağa kadar bulunabilirken , üroguanilin mide de dahil olmak üzere tüm gastrointestinal sistem boyunca bulunur. Ayrıca insan böbreğinde üroguanilin tespit edildi. Uroguanylin ve guanylin distal tübüllerde ve toplama kanallarında tespit edilebilir.
Guanylin, uroguanylin ve bakteriyel ısıya dayanıklı enterotoksin (ST) peptidleri, siklik guanozin 3′-5′ monofosfat (cGMP) düzenleyici agonistlerin yeni bir ailesini içerir. Guanilin ve uroguanilin peptidlerinin keşfi, enterik bakterilerin neden olduğu bir tür salgılayıcı ishalin altında yatan hücresel mekanizmalar üzerine yapılan çalışmalardan kaynaklanmaktadır. Guanylin, uroguanylin ve mikrobiyal ST peptidleri, hücre içi ikinci haberci cGMP yoluyla bağırsaktan klorür ve bikarbonat salgılanmasında büyük artışlara neden olan ortak bir apikal membran reseptörü-guanil siklazını (R-GC) aktive eder. Guanylin ve uroguanylin sırasıyla sıçan jejunumundan ve opossum idrarından izole edildi. Bu peptitler, hedef hücrelerde R-GC sinyal proteinlerini fizyolojik olarak düzenleyen endojen peptit hormonlarıdır. Bu peptitlerin fizyolojik rolleri arasında bağırsak epitelindeki epitel hücre dengesinin düzenlenmesi ve böbrekteki eylemler yoluyla sodyum dengesinin modülasyonu yer alır.
Guanilin-uroguanylin-ST peptidleri bağırsak, böbrek ve diğer epiteldeki reseptörleri hedef alan aday terapötik ajanlardır. Örneğin, uroguanylin, insan kolon kanseri için bir hayvan modelinde anti-tümör etkilerine sahiptir. ST peptidleri, tek foton yayan bilgisayarlı tomografi (SPECT) görüntüleme yoluyla ikincil kolon kanserlerini saptamak ve böylece kolon kanserinin metastatik formlarını lokalize etmek için teşhis ajanları olarak kullanılabilir.
cGMP düzenleyici agonistlerin guanilin ailesi için potansiyel terapötik uygulamaların diğer örnekleri şunlardır: (1) kabızlığın eşlik ettiği irritabl bağırsak sendromu (IBS), (2) yüksek tansiyonun tuza bağımlı formları, (3) karaciğer rejenerasyonu ve onarımı, ve (4) astım gibi solunum yolu hastalıkları.
Bakteriyel ST peptidlerinin rekabetçi farmakolojik antagonistleri, ST salgılayan enterik bakteri suşlarının neden olduğu ishalin tedavisi için bir araç sunar.