X’ e bağlı resesif olarak kalıtılan ve Spinal ve bulber kas atrofisi (SBMA) olarak da bilinen Kennedy hastalığı, alt motor nöronların dejenerasyonunun kas güçsüzlüğü, kas atrofisi ve fasikülasyonlarla sonuçlandığı, kademeli olarak ilerleyen bir nöromüsküler bozukluktur. SBMA sadece erkeklerde görülür.
Etkilenen kişilerde genellikle jinekomasti, testis atrofisi ve hafif androjen duyarsızlığının bir sonucu olarak doğurganlığın azalması görülür. SBMA teşhisi, bir erkek probandda moleküler genetik test ile AR’de bir CAG trinükleotid tekrarının (> 35 CAG) hemizigot genişlemesinin tanımlanmasıyla konur.
Kennedy hastalığı, ampulo-spinal atrofi, X’e bağlı ampulospinal nöropati (XBSN), X’e bağlı spinal müsküler atrofi tip 1 (SMAX1) olarak da bilinir.
Kennedy hastalığı olarak da bilinen spinal ve bulber musküler atrofi, progressif kas güçsüzlüğü ile seyreden X’e bağlı herediter geçişli motor nöron hastalığı olup üçlü nükleotid (CAG) yapısı bir gen içinde anormal olarak artmıştır.
Kennedy hastalığı yada spinal vebulber müsküler atrofi ( SBMA ), androjen reseptörü (AR) geninin ekzon 1’indeki trinükleotid CAG tekrar genişlemelerinin neden olduğu nadir, erişkin başlangıçlı, X’e bağlı resesif bir alt motor nöron hastalığıdır . hem AR fonksiyonunun kaybına hem de toksik fonksiyon kazanımına neden olur.
Erkeklerde hastalık, onlarca yıl boyunca, ampuler ve alt motor nöron kaybı, kas denervasyonu ve doğrudan iskelet kası tutulumuyla yavaş yavaş ilerler.
Hastalık, zayıflık, fasikülasyon ve kramplarla birlikte ilerleyici kas kaybına neden olur. Bulber kasların zayıflığı, konuşmada ( dizartri ) ve yutmada ( disfaji ) zorluklara neden olur. Kadın taşıyıcılar semptom göstermez. Tedavisi olmasa da destekleyici müdahale hareketliliği iyileştirebilir ve komplikasyonları azaltabilir. SBMA prevalansının 2,6:100.000 erkek olduğu tahmin edilmektedir .
SBMA’nın bilinen bir tedavisi yoktur. Destekleyici bakım, hastalık komplikasyonlarını önlemeye ve bağımsızlığı sürdürmeye odaklanır.
SBMA , androjen reseptörü ( AR ) geninin ilk ekzonundaki trinükleotid tekrar genişlemesinden kaynaklanır . X kromozomunda yer alan AR geni , androjen reseptör proteinindeki poliglutamin yolunu kodlayan bir CAG tekrarı içerir .
Yol normalde yaklaşık 11 ila 33 tekrar arasında değişir; ancak SBMA hastalarında trakt 38 ila 68 CAG tekrarı içerir. SBMA’daki genişletilmiş CAG tekrarları serisi, polyQ-AR adı verilen genişletilmiş bir poliglutamin kanalına sahip toksik bir androjen reseptör proteininin üretilmesiyle sonuçlanır . Androjen duyarsızlığı sendromunda reseptör fonksiyonunun kaybı motor nöron dejenerasyonuna neden olmadığından , tekrarlanan genişleme muhtemelen reseptör proteininde toksik bir fonksiyon kazanımına neden olur.
Çok sayıda çalışma, SBMA’da CAG tekrar uzunluğunun semptomların başlangıç yaşıyla ters orantılı olduğunu, ancak hastalığın ilerleme hızıyla ilişkili olmadığını göstermiştir. Daha uzun CAG genişlemelerine sahip bireyler, GYA kilometre taşlarına daha erken ulaşır (tırabzan, baston, tekerlekli sandalyeye bağlı, ölüm) ve sonunda daha ciddi hastalık belirtileri geliştirirler. CAG tekrar sayıları, motor engellilikte gözlemlenen varyasyonun yaklaşık %60’ını oluşturur; bu da diğer faktörlerin hastalığın ilerlemesinde önemli rol oynayabileceğini gösterir.
SBMA’da nörodejenerasyona yol açan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. SBMA’da polyQ-AR yanlış katlanır ve toplanır , bu da nükleer kapanımların (NI’ler) oluşmasına ve çekirdekte AR’nin yaygın birikmesine yol açar. Mutant proteinin bu toplanması , androjen reseptörünün ligandı olan testosteronun varlığına bağlıdır . SBMA express polyQ-AR’nin kadın taşıyıcıları genellikle asemptomatiktir veya düşük testosteron seviyelerine bağlı olarak yalnızca hafif semptomlar gösterir . Benzer şekilde, SBMA kastrasyonunun hayvan modellerinde hastalık fenotipini önemli ölçüde azaltır.
Toksisitenin, transkripsiyonel düzensizlik, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu , protein homeostazisinin bozulması ve hücresel sinyal yollarının yanı sıra otofajiyi içeren çoklu hücresel mekanizmalar yoluyla meydana geldiğine inanılmaktadır .
SBMA , Huntington hastalığı ve altı tip spinoserebellar ataksi dahil olmak üzere poliglutamin genişlemesinin neden olduğu bir grup hastalığın üyesidir . Poliglutamin (veya polyQ) hastalıklarının ortak özellikleri , polyQ proteinlerinin birikmesi ve genellikle insanları daha sonraki yaşamlarda etkileyen sinir hücrelerinin ilerleyici dejenerasyonudur. Ancak polyQ içeren farklı proteinler, farklı nöron alt gruplarına zarar vererek farklı semptomlara yol açar. [
SBMA geleneksel olarak öncelikle motor nöronun bir hastalığı olarak kabul edilir. Omuriliğin ön boynuzunda ve beyin sapında motor nöron dejenerasyonu görülür ve elektrofizyoloji çalışmaları motor nöron fonksiyon bozukluğuna dair kanıtlar gösterir. Bununla birlikte, çeşitli çalışmalar iskelet kasının SBMA patofizyolojisinde önemli bir rol oynadığını öne sürmektedir
Hasta kasındaki miyojenik anormallikler arasında atrofik ve morfolojik olarak anormal kas lifleri, lif tipi gruplama ve merkezi çekirdekler bulunur. Serum kreatin kinaz (CK) seviyeleri tamamen nörojenik bir hastalık için beklenenden çok daha yüksektir.
Hayvan çalışmalarında, tüm dokularda poliglutamin androjen reseptörünü eksprese eden farelerin, SBMA’yı taklit eden ilerleyici nöromüsküler dejenerasyon geliştirdiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, fareler, proteini iskelet kası hariç tüm dokularda eksprese edecek şekilde genetik olarak manipüle edildiğinde, kas atrofisi , nöromüsküler dejenerasyon ve hayatta kalma önemli ölçüde iyileşti.
Ayrıca, SBMA’nın fare modellerinin, poliglutamin androjen reseptörünü hedef alan antisens oligonükleotidlerle tedavisi, deri altından uygulandığında kan beyin bariyerini geçemese de hastalık yükünü azalttı. Ancak MSS’ye intratekal olarak uygulandığında hastalık kurtarılamadı.
SBMA , X’e bağlı resesif bir şekilde kalıtsal olan kalıtsal bir sendromdur . X kromozomunun AR genindeki genişlemiş (mutant) CAG tekrarı yoluyla yavrulara bulaşır . Mutant AR genine sahip kişi baba ise bu geni oğullarına aktaramaz. Ancak mutant geni tüm kız çocuklarına aktaracaktır. Mutant geni taşıyan kişi kadın ise taşıyıcıdır. Taşıyıcı olması durumunda, mutant genin erkek veya dişi herhangi bir çocuğa geçme şansı %50’dir.
Genetik kurucu etkilerin, belirli coğrafi bölgelerde gözlemlenen SBMA’nın daha yüksek yaygınlığından sorumlu olması muhtemeldir.