Medulloblastom, çocukluk çağının en sık görülen malign embriyonal santral sinir sistemi (SSS) tümörüdür. Serebellum (beyincik) kaynaklı olup beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla leptomeningeal yayılım yapma eğilimi yüksektir.
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Santral Sinir Sistemi Tümörleri Sınıflaması, medulloblastomu hem histolojik görünümüne (klasik, desmoplastik/nodüler, yaygın nodüleriteli ve büyük hücreli/anaplastik) hem de sağkalımı ve tedavi yanıtını doğrudan belirleyen dört ana moleküler alt gruba ayırır.
1. Medulloblastomun Dört Moleküler Alt Grubu
| Moleküler Alt Grup | Sıklık & Yaş Dağılımı | Temel Genetik / Sinyal Yolağı Özellikleri | Anatomik Yerleşim & Histoloji | Prognoz |
|---|---|---|---|---|
| WNT-Aktive | ~%10 Büyük çocuklar ve adölesanlar | CTNNB1 (β-katenin) mutasyonu (%90), Monozomi 6, nükleer β-katenin (+) | Orta hat / beyin sapı (serebellar pedinkül) ilişkili; genellikle Klasik histoloji | En İyi (>%95 5-yıllık sağkalım) |
| SHH-Aktive (Sonic Hedgehog) | ~%30 Bimodal (Bebekler <3 yaş ve genç erişkinler) | PTCH1, SMO, SUFU mutasyonları; TP53 mutasyon durumu kritik | Serebellar hemisferler (lateral); Desmoplastik/nodüler histoloji sık | TP53-wildtype: İyi–Orta TP53-mutant: Çok Kötü |
| Grup 3 (Non-WNT / Non-SHH) | ~%25 Bebekler ve küçük çocuklar (Erkek baskın) | MYC amplifikasyonu (%15–20), izokromozom 17q, PVT1-MYC füzyonu | Orta hat / 4. ventrikül; Büyük hücreli/anaplastik histoloji ve tanı anında metastaz sık | En Kötü (~%40–50 sağkalım) |
| Grup 4 (Non-WNT / Non-SHH) | ~%35 (En sık) Okul çağı çocukları (Erkek baskın) | İzokromozom 17q (%80), MYCN veya CDK6 amplifikasyonu, PRDM6 aktivasyonu | Orta hat / 4. ventrikül; Klasik histoloji | Orta (Metastaz yoksa iyi) |
Moleküler Alt Grupların Kritik Klinik İpuçları
- WNT Alt Grubu: Tümör damarlarında kan-beyin bariyeri yapısı bozuktur (fenestreli endotel). Bu durum sistemik kemoterapötiklerin tümör dokusuna çok yüksek konsantrasyonda geçmesini sağlayarak mükemmel sağkalıma katkıda bulunur.
- SHH Alt Grubu ve Kalıtsal Sendromlar: Bebeklik çağı SHH tümörleri Gorlin sendromu (PTCH1 veya SUFU germline mutasyonu) ile, büyük çocukluk çağı TP53-mutant SHH tümörleri ise Li-Fraumeni sendromu (TP53 germline mutasyonu) ile yakından ilişkilidir.
- Grup 3 ve Grup 4: Kendilerine özgü tek bir sürücü sinyal yolağı mutasyonu bulunmadığı için WHO sınıflamasında Non-WNT / Non-SHH üst başlığı altında toplanır, ancak metilasyon profillemesi ile kesin olarak ayrılırlar.
2. Klinik ve Moleküler Risk Sınıflaması
Tedavi yoğunluğunu belirlemek için hastanın yaşı, cerrahi sonrası kalan tümör miktarı, metastaz durumu (Chang evrelemesi: M0–M4) ve moleküler profil birleştirilir:
- Standart (Ortalama) Risk:
- Yaş ≥ 3–4 yaş
- Cerrahi sonrası rezidü tümör hacmi ≤ 1.5 cm² (maksimal güvenli rezeksiyon)
- BOS sitolojisi negatif ve kraniyospinal MRG’de metastaz yok (M0)
- Yüksek riskli moleküler özellik (MYC amplifikasyonu, TP53-mutant SHH) veya büyük hücreli/anaplastik histoloji bulunmaması
- Yüksek Risk:
- Metastatik hastalık (M1–M4: pozitif BOS sitolojisi, kraniyal veya spinal leptomeningeal yayılım)
- Cerrahi sonrası rezidü tümör > 1.5 cm²
- Büyük hücreli / anaplastik histoloji
- Grup 3’te MYC amplifikasyonu veya SHH alt grubunda somatik/germline TP53 mutasyonu
- Bebek / Çok Küçük Çocuk Grubu (< 3–4 Yaş):
- Gelişmekte olan beyni kraniyospinal radyoterapinin ağır nörokognitif ve endokrin yan etkilerinden korumak amacıyla ayrı bir kategoride yönetilir.
3. Risk Uyarlı Multidisipliner Tedavi Yaklaşımı
A. Cerrahi Rezeksiyon
- Tüm alt gruplarda tedavinin ilk ve temel adımı maksimal güvenli cerrahi rezeksiyondur.
- WNT alt grubunda tümör beyin sapına yapışık olabildiğinden, kalıcı kraniyal sinir hasarı veya serebellar mutizm yaratacak agresif rezeksiyonlardan kaçınılmalıdır; çünkü bu grupta küçük rezidüler adjuvan tedaviyle tam kür şansını bozmaz.
B. Standart Risk Hastalarda Tedavi (≥ 3–4 Yaş)
- Kraniyospinal Işınlama (CSI): Beyin ve tüm omurilik aksına 23.4 Gy dozunda CSI uygulanır; ardından primer tümör yatağına (posterior fossa yerine hedefe yönelik tümör yatağı boost’u) toplam 54–55.8 Gy‘e tamamlanır.
- Adjuvan Kemoterapi: Radyoterapi ile eşzamanlı haftalık vinkristin sonrası sisplatin, lomustin (CCNU) ve vinkristin (veya siklofosfamid temelli protokoller) içeren 6–8 kür idame kemoterapisi verilir.
- De-eskalasyon (Tedavi Azaltma) Yaklaşımı: WNT alt grubunda sağkalım >%95 olduğu için güncel klinik çalışmalarda CSI dozunun 15–18 Gy‘e düşürülmesi ve kemoterapi yoğunluğunun azaltılması araştırılmaktadır.
C. Yüksek Risk Hastalarda Tedavi (≥ 3–4 Yaş)
- Yüksek Doz Kraniyospinal Işınlama: CSI dozu 36 Gy‘e çıkarılır; primer tümör yatağına 54–55.8 Gy, makroskopik spinal/kraniyal metastaz odaklarına ise fokal boost uygulanır.
- Yoğunlaştırılmış Kemoterapi: Radyoterapi sonrası çoklu ajan kemoterapi (sisplatin, siklofosfamid, vinkristin, etoposid) veya seçilmiş yüksek riskli vakalarda otolog kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi uygulanır.
- TP53-Mutant SHH Uyarısı: Li-Fraumeni sendromu taşıyan TP53-mutant SHH hastalarında radyoterapi ve alkilleyici kemoterapiler ikincil malignite riskini dramatik artırdığından özel genetik danışmanlık ve modifiye protokoller gerekir.
D. Bebek ve Küçük Çocuklarda Tedavi (< 3–4 Yaş)
- Radyoterapiyi geciktirmek veya tamamen önlemek amacıyla yoğun sistemik kemoterapi + intraventriküler metotreksat (Ommaya rezervuarı üzerinden) veya otolog kök hücre kurtarmalı yüksek doz kemoterapi protokolleri kullanılır.
- Özellikle desmoplastik/nodüler histolojili SHH-aktive bebeklerde kemoterapi tek başına yüksek kür oranları sağlar ve radyoterapiye gerek kalmayabilir.
E. Hedefe Yönelik Tedaviler
- SMO İnhibitörleri (Vismodegib, Sonidegib): Nükseden SHH-aktive medulloblastomlarda etkilidir; ancak sadece PTCH1 mutasyonu olanlarda yanıt verir (SUFU veya MYCN/GLI2 mutasyonları SMO’nun aşağısında yer aldığı için dirençlidir). Büyüme plaklarının erken kapanmasına yol açtığı için iskelet gelişimi tamamlanmamış çocuklarda kullanılmaz.