Aşağıdaki tablo, genetik etiyolojiyi, yaşam boyu over kanseri risklerini, baskın histolojik alt tipleri ve güncel NCCN kılavuzlarına göre önerilen profilaktik cerrahi (RRSO) yaşlarını özetlemektedir:
| Sendrom / Yol / Gen | Kromozom & Kalıtım | Yaşam Boyu Over Kanseri Riski (Genel Popülasyon: ~%1.1-1.3) | Baskın Histolojik Alt Tip ve Patogenez | Eşlik Eden Diğer Başlıca Kanserler | NCCN Önerilen RRSO (Risk Azaltıcı Salpingo-Ooferektomi) Yaşı |
|---|---|---|---|---|---|
| HBOC — BRCA1 | 17q21.31 (OD) | %39 – %58 (En yüksek risk ve en erken başlangıç) | Yüksek Dereceli Seröz Karsinom (HGSC); fimbrial STIC lezyonlarından gelişir. | Meme (özellikle triple-negatif), pankreas, erkek meme, prostat. | 35 – 40 yaş (Çocuk doğurma tamamlandıktan sonra) |
| HBOC — BRCA2 | 13q13.1 (OD) | %13 – %29 (BRCA1’e göre ~10 yıl daha geç ortaya çıkar) | Yüksek Dereceli Seröz Karsinom (HGSC); visseral metastaz daha sık, kemoterapi/PARP yanıtı en iyi. | Meme (ER+ sık), pankreas, prostat, melanom, erkek meme. | 40 – 45 yaş (Erken onset aile öyküsü varsa daha erken) |
| HR Yolağı — RAD51C & RAD51D | 17q22 & 17q12 (OD) | %10 – %15 (RAD51C: %10-15, RAD51D: %10-20) | Yüksek Dereceli Seröz Karsinom (HGSC); PARP inhibitörlerine yüksek duyarlılık. | Meme kanseri (özellikle triple-negatif). | 45 – 50 yaş (Çocuk doğurma tamamlandıktan sonra) |
| HR Yolağı — BRIP1 | 17q23.2 (OD) | %5 – %15 (~%10 civarı) | Yüksek Dereceli Seröz Karsinom (HGSC); biallelik mutasyonu Fanconi Anemisi Tip J yapar. | Meme kanseri açısından anlamlı/yüksek risk artışı kanıtlanmamıştır. | 45 – 50 yaş |
| HR Yolağı — PALB2 | 16p12.2 (OD) | %3 – %5 (Orta düzey risk artışı) | Yüksek Dereceli Seröz Karsinom (HGSC) | Meme kanseri (yüksek risk: %40-60), pankreas kanseri. | 45 – 50 yaş (Aile öyküsü ve bireysel risk tartışması ile) |
| Lynch Sendromu (HNPCC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) | MSH2 (2p21), MLH1 (3p22), MSH6 (2p16), PMS2 (7p22) (OD) | %4 – %20 (En yüksek risk MSH2 [%10-20] ve MLH1 [%4-17]; PMS2 için risk artışı belirgin değildir) | Endometrioid ve Berrak Hücreli (Clear Cell) karsinomlar. (Seröz tip nadir; erken evrede tanı alırlar). | Endometrium (%40-60), kolorektal, mide, ürotelyal, ince bağırsak, seboreik adenom (Muir-Torre). | Çocuk doğurma tamamlandıktan sonra (Histerektomi ile eş zamanlı; PMS2’de rutin RRSO önerilmez) |
| Peutz-Jeghers Sendromu (STK11 / LKB1) | 19p13.3 (OD) | %18 – %21 | SCTAT (Annüler Tübüllü Seks Kord Tümörü — bilateral, multifokal, kalsifiye) ve Müsinöz / Sertoli hücreli tümörler. | Hamartomatöz GI polipler, mukokutanöz pigmentasyon, meme, pankreas, serviks adenoma malignum. | Rutin yaş sınırı net değildir; pelvik USG ve CA-125/inhibin ile yakın takip önerilir. |
| DICER1 Sendromu | 14q32.13 (OD) | Veri sınırlı (Pediatrik/adölesan yaşta belirgin) | Sertoli-Leydig Hücreli Tümör (SLCT) (orta-kötü diferansiye), embriyonel rabdomiyosarkom, jinandroblastom. | Plöropulmoner blastom, multinodüler guatr, kistik nefroma, pineoblastoma. | Rutin profilaktik ooferektomi önerilmez; adölesan dönemden itibaren pelvik USG takibi yapılır. |
| Gorlin Sendromu (PTCH1 / SUFU) | 9q22.32 (OD) | ~%20 (Benign fibromlar) | Bilateral, kalsifiye ve multinodüler Ovaryan Fibromlar (nadiren fibrosarkom). | Bazal hücreli karsinomlar, odontojenik keratokistler, medulloblastom, falx serebri kalsifikasyonu. | Koruyucu ooferektomi yapılmaz; semptomatik fibromlarda over koruyucu eksizyon tercih edilir. |
| Li-Fraumeni Sendromu (TP53) | 17p13.1 (OD) | <%5 (Genel popülasyondan hafif yüksek) | Değişken; erken yaşta epitelyal over kanseri veya germ hücreli/seks kord tümörler. | Sarkomlar, premenopozal meme kanseri, beyin tümörleri, adrenokortikal karsinom. | Rutin RRSO önerilmez; kişisel/ailevi öyküye göre değerlendirilir. |
YDUS Düzeyinde Kritik Klinik ve Patolojik Nüanslar
- Mutasyon Taşıyıcısı Olmayan Aile Öyküsü: BRCA1/2 dahil tüm panel testleri negatif çıkan ancak birinci derece akrabasında over kanseri öyküsü bulunan kadınlarda yaşam boyu risk %3 – %5 civarındadır. Bu grupta da çocuk doğurma tamamlandıktan sonra RRSO tartışılabilir.
- Biallelik (Homozigot) Mutasyon Sendromları (Sınav Tuzağı): Tablodaki bazı genlerin heterozigot mutasyonu erişkinde over kanseri yaparken, her iki allelde mutasyon olması (otozomal resesif geçiş) çocukluk çağında ağır sendromlara yol açar:
- BRCA2 biallelik mutasyonu; Fanconi Anemisi Tip D1
- BRIP1 biallelik mutasyonu; Fanconi Anemisi Tip J
- PALB2 biallelik mutasyonu; Fanconi Anemisi Tip N
- RAD51C biallelik mutasyonu; Fanconi Anemisi Tip O
- MMR genleri (MLH1/MSH2/MSH6/PMS2) biallelik mutasyonu \(\rightarrow \) Konstitusyonel MMR Eksikliği (CMMRD) (çocukluk çağı beyin tümörleri, lösemi, café-au-lait lekeleri).
- RRSO Cerrahi ve Patolojik Protokolü (SEE-FIM):
- RRSO sırasında makroskobik tümör görülmese dahi peritoneal yıkama sitolojisi alınmalı ve infundibulopelvik ligaman tubadan en az 2 cm proksimalden bağlanmalıdır (tüm tubal dokunun çıkarılması şarttır).
- Çıkarılan materyal patolojiye mutlaka SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the Fimbriated End) protokolü ile gönderilmelidir. RRSO materyallerinde %2 – %10 oranında okült (gizli) invaziv kanser veya STIC (Seröz Tubal İntraepitelyal Karsinom) saptanır.
- İzole STIC Saptanırsa Yönetim: İnvazyon olmaksızın izole STIC saptanan olgularda rutin tam cerrahi evreleme (lenfadenektomi/omentektomi) veya adjuvan kemoterapi önerilmez; ancak gelecekte primer periton karsinomu gelişme riski (%4-10) nedeniyle yakın takip gerekir.
- Histerektomi Gerekliliği (RRSO Sırasında):
- BRCA1/2 taşıyıcılarında rutin eş zamanlı histerektomi endikasyonu yoktur. Ancak BRCA1 taşıyıcılarında seröz endometrium kanseri riskinde hafif bir artış (~%1-3) bildirildiği için, özellikle tamoksifen kullanacak veya östrojen replasmanı alacak hastalarda histerektomi seçeneği hastayla tartışılmalıdır.
- Lynch Sendromu taşıyıcılarında endometrium kanseri riski (%40-60) over kanserinden çok daha yüksek olduğu için RRSO mutlaka total histerektomi ile birlikte yapılmalıdır.
- Cerrahi Öncesi Kemoprevansiyon ve Tarama:
- Kombine oral kontraseptifler (KOK), BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında over kanseri riskini %40-50 oranında azaltır (meme kanseri riski üzerine çelişkili veriler olsa da over koruması için kontrendike değildir).
- Rutin TVUSG ve CA-125 taramasının mortaliteyi azalttığı kanıtlanmamıştır; ancak RRSO yaşını bekleyen hastalarda 30-35 yaştan itibaren 6 ayda bir düşünülebilir.
- İki aşamalı cerrahi (RRSDO: önce salpenjektomi, menopoza yakın geciktirilmiş ooferektomi) halen klinik araştırma (WISP, TUBA-WISP II çalışmaları) kapsamındadır ve standart bakımın yerini henüz almamıştır.
- Terapötik Yaklaşım (PARP İnhibitörleri ve İmmünoterapi):
- BRCA1/2 ve diğer HRD (Homolog Rekombinasyon Eksikliği) pozitif yüksek dereceli seröz tümörlerde sentetik letalite mekanizması üzerinden PARP inhibitörleri (Olaparib, Niraparib, Rucaparib) idame tedavisinde sağkalımı dramatik olarak artırır. (Not: ATM ve CHEK2 mutasyonları HR yolağında yer alsa da over kanseri riskini anlamlı artırmaz ve PARP yanıtları BRCA kadar güçlü değildir).
- Lynch sendromu (MMRd / MSI-H) ilişkili over kanserlerinde ise anti-PD-1 immünoterapiler (Pembrolizumab, Dostarlimab) yüksek yanıt oranları sağlar.