CİLT I: ONKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ (1 – 10)
1. Folinik asit (leukovorin), aşağıdaki antineoplastik ve antimikrobiyal ajanlardan hangilerinin toksik etkilerini azaltmak (rescue/kurtarma amacıyla) için spesifik olarak kullanılır?
A) 5-Florouracil ve Sifofosfamid
B) Sisplatin ve Karboplatin
C) Metotreksat ve Pirimetamin
D) Vinkristin ve Doksorubisin
E) Azatioprin ve Merkaptopurin
2. Kolorektal kanser ve pankreas kanseri tedavisinde folinik asit, 5-florouracil (5-FU) ile birlikte kombine edilerek kullanılır. Bu kombinasyonda folinik asidin kullanım amacı “kurtarma” (rescue) değildir. Folinik asit, hangi enzimi inhibe ederek 5-FU’nun antitümöral etkisini artırır (potansiyalize eder)?
A) Dihidrofolat redüktaz
B) Timidilat sentaz (Thymidylate synthase)
C) Ribonükleotid redüktaz
D) Ksanatin oksidaz
E) Serin hidroksimetiltransferaz
3. Folinik asidin (leukovorin) farmakolojik olarak hastaya uygulanma yolları (routes of administration) aşağıdakilerin hangisinde tam ve doğru olarak verilmiştir?
A) Sadece oral
B) Sadece intravenöz ve intratekal
C) Oral, intramüsküler enjeksiyon veya intravenöz infüzyon
D) Sadece subkutan ve rektal
E) Sadece topikal ve intraarteriyel
4. Akut yüksek doz metotreksat (MTX) zehirlenmesinde veya doz aşımında, spesifik bir antidot olmamasına rağmen folinik asit tedavisi uygulanır. Çeşitli doz protokollerine göre, MTX seviyesi en az moleküler olarak hangi değerin altına inene kadar folinik asit uygulamasına devam edilmelidir?
A) < 1 × 10-5 M
B) < 5 × 10-6 M
C) < 5 × 10 -8 M
D) < 2 × 10-4 M
E) < 1 × 10-9 M
5. Folinik asidin metotreksat toksisitesini geri döndürme kapasitesi ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
A) Kemik iliği supresyonunu önler ve metotreksata bağlı gelişmiş nefrotoksisiteyi tamamen iyileştirir.
B) Kemik iliği supresyonunu ve GİS mukoza inflamasyonunu önlemeye yardımcı olur; ancak önceden var olan MTX kaynaklı nefrotoksisite üzerinde bariz bir etkisi yoktur.
C) Sadece karaciğer toksisitesini düzeltir, kemik iliğine etkisi yoktur.
D) Nefrotoksisiteyi önler ancak mukozit riskini artırır.
E) MTX’in tüm toksisitelerini eşit oranda geri döndürür.
6. Romatoid artrit (RA) hastalarında düşük doz metotreksat tedavisinin yan etkilerini azaltmak amacıyla bazen folinik asit kullanılır. Folinik asit, RA hastalarında aşağıdaki yan etkilerden hangisinin sıklığında bir azalma sağlamaz?
A) Bulantı
B) Karın ağrısı
C) Anormal karaciğer kan testleri
D) Ağız yaraları (Aftöz stomatit)
E) Metotreksata bağlı gelişen akut pulmoner fibrozis
7. Toksoplazmozis retiniti (Toxoplasmosis retinitis) tedavisinde folinik asit, folik asit antagonistleri olan hangi iki ilaçla kombine edilerek profilaktik/terapötik amaçla reçete edilir?
A) Trimethoprim ve Sülfametoksazol
B) Dapsone ve Rifampisin
C) Pirimetamin ve Sülfadiazine (Pyrimethamine and sulfadiazine)
D) Amoksisilin ve Klavulanik asit
E) Azitromisin ve Klindamisin
8. Aşağıdaki intoksikasyonların hangisinde, toksik metabolitlerin oluşumunu veya folat bağımlı metabolik hasarı azaltmak amacıyla folinik asit (leukovorin) tedavi protokollerine eklenebilir?
A) Kurşun zehirlenmesi
B) Parasetamol zehirlenmesi
C) Organofosfat zehirlenmesi
D) Metanol zehirlenmesi (Methanol poisoning)
E) Karbonmonoksit zehirlenmesi
9. Folinik asidin biyokimyasal literatürdeki adı aşağıdakilerden hangisidir?
A) 5-Metiltetrahidrofolat
B) 5-Formiltetrahidrofolat (5-formyltetrahydrofolate)
C) 5,10-Meteniltetrahidrofolat
D) Dihidrofolat
E) Pteroilmonoglutamik asit
10. Kanser hastalarında folinik asit kullanımına bağlı olarak tarif edilen nadir fakat ciddi sistemik advers reaksiyon aşağıdakilerden hangisidir?
A) Akut tübüler nekroz
B) Aşırı duyarlılık reaksiyonları (Hypersensitivity reactions)
C) Kalıcı alopesi
D) Hemolitik üremik sendrom
E) Periferik nöropati
CİLT II: KLİNİK FARMAKOLOJİ VE ETKİLEŞİMLER (11 – 20)
11. Folinik asidin anemi tedavisinde kullanımı planlanırken, klinik güvenliği sağlamak amacıyla öncelikle hangi anemi türünün bir neden olarak dışlanması (ruled out) tavsiye edilir?
A) Demir eksikliği anemisi
B) Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği anemisi
C) Pernisiyöz anemi (Pernicious anemia)
D) Orak hücreli anemi
E) Talasemi minör
12. Folinik asit, klasik folik asitten farklı olarak vücut tarafından aktif bir şekilde kullanılabilmek için aşağıdaki enzimlerden hangisinin aktivasyonuna gereksinim DUYMAZ?
A) Timidilat sentaz
B) Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR)
C) Dihidrofolat redüktaz (Dihydrofolate reductase)
D) Serin hidroksimetiltransferaz
E) Meteniltetrahidrofolat sentetaz
13. 1980’li yıllarda yapılan çalışmalarda, folinik asidin metotreksat varlığında bile klasik teorinin ötesine geçerek hangi enzimi doğrudan “reaktive” edebildiği (reactivate) bulunmuştur?
A) Serin hidroksimetiltransferaz
B) Dihidrofolat redüktaz (DHFR)
C) Metiyonin sentaz
D) Timidilat sentaz
E) Fosforibozilaminoimidazolkarboksamid formiltransferaz
14. Folinik asit ve 5-Florouracil (5-FU) birlikte uygulandığında, folinik asit 5-FU’nun antitümöral etkinliğini artırırken aynı zamanda onun toksisitesini de artırabilir. Aşağıdakilerden hangisi bu kombinasyonda şiddetlenen yan etkilerden biri değildir?
A) Bulantı
B) Diyare
C) Halsizlik / Yorgunluk (Fatigue)
D) Miyelosupresyon (Kemik iliği baskılanması)
E) İlaç kaynaklı jinekomasti
15. Sülfametoksazol-trimetoprim (TMP/SMX) ile folinik asidin eş zamanlı kullanımı sırasında ortaya çıkan potansiyel ilaç etkileşimi aşağıdakilerden hangisidir?
A) Folinik asit, AIDS hastalarında pnömoni etkeni olan Pneumocystis jirovecii tedavisinde TMP/SMX’in etkinliğini AZALTIR.
B) Folinik asit, TMP/SMX’in böbrekten atılımını bloke ederek nefrotoksisiteyi 5 kat artırır.
C) TMP/SMX, folinik asidin emilimini tamamen durdurur.
D) Birlikte kullanımları methemoglobinemiye neden olur.
E) Folinik asit, TMP/SMX’in antibakteriyel spektrumunu Pseudomonas‘ı kapsayacak şekilde genişletir.
16. Aşağıdakilerden hangisi folinik asit (leukovorin) kullanımı sırasında görülebilecek yaygın yan etkiler arasında yer alır?
A) Kalıcı sağırlık ve tinnitüs
B) Uyuma güçlüğü (trouble sleeping), alerjik reaksiyonlar veya ateş
C) Akut pankreatit ve idrar retansiyonu
D) Hipertansif kriz ve bradikardi
E) Alopesi totalis ve tırnak distrofileri
17. Folinik asidin gebelik (pregnancy) ve emzirme (breastfeeding) dönemlerindeki güvenliği ile ilgili tıbbi kabul aşağıdakilerden hangisidir?
A) Gebelikte mutlak kontrendikedir, X kategorisindedir.
B) Sadece ilk trimesterde güvenlidir, sonra teratojeniktir.
C) Gebelikte veya emzirme döneminde kullanımı genel olarak GÜVENLİ (safe) kabul edilir.
D) Emzirirken kullanılması bebekte gri bebek sendromuna yol açar.
E) Sadece anne sütünü kuruttuğu için emzirmede yasaktır.
18. Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) temel sağlık hizmetleri ve onkoloji protokolleri için oluşturduğu listedeki yeri düşünüldüğünde, folinik asit için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
A) Pahalı olması sebebiyle listeden çıkarılmıştır.
B) Sadece deneysel ilaçlar statüsündedir.
C) Dünya Sağlık Örgütü’nün Temel İlaçlar Listesi’nde (List of Essential Medicines) yer alır.
D) Sadece çocukluk çağı lösemilerine özel “yetim ilaç” olarak tescillidir.
E) Listede sadece topikal formu ile yer almaktadır.
19. Folinik asit (leukovorin) tarihte ilk kez hangi yılda sentezlenmiştir (first made)?
A) 1935
B) 1945
C) 1965
D) 1985
E) 1995
20. Piridoksine bağımlı epilepsi (pyridoxine-dependent epilepsy) hastalarında, piridoksin veya piridoksan fosfat tedavisi nöbetleri tamamen kontrol altına almakta başarısız olursa, ek terapi (additional therapy) olarak hangi ajan kullanılabilir?
A) Yüksek doz C vitamini
B) Folinik asit (Leukovorin)
C) Kobalamin
D) Tiyamin
E) Riboflavin
CİLT III: ÖZEL KLİNİK SENDROMLAR VE GÜNCEL LİTERATÜR (21 – 30)
21. Serebrospinal sıvı (CSF) içinde aktif folat metaboliti olan 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF) seviyelerinin düşük olmasıyla karakterize, ancak merkezi sinir sistemi dışındaki folat metabolizmasının tamamen normal olduğu klinik sendrom hangisidir?
A) Liddle Sendromu
B) Rett Sendromu
C) Serebral Folat Eksikliği (Cerebral folate deficiency – CFD)
D) Alpers Hastalığı
E) MTHFS Eksikliği Sendromu
22. Serebral Folat Eksikliği (CFD) sendromunun patofizyolojisinde merkezi sinir sisteminde hangi mekanizmaların rol oynadığı düşünülmektedir?
A) Azalmış folat transportu (taşınması) veya CSF içinde artmış folat yıkımı (turnover)
B) Kan-beyin bariyerinin folata karşı geçirgenliğinin aşırı artması
C) Beyin dokusunda yaygın kalsifikasyon ve tümör oluşumu
D) Dopaminerjik reseptörlerin genetik yokluğu
E) Astrositlerde aşırı kortizol birikimi
23. Serebral Folat Eksikliği (CFD) tedavisinde klasik “folik asit” (folic acid) uygulamasının yetersiz kalmasının ve bunun yerine leukovorin kalsiyum tercih edilmesinin temel tıbbi nedeni nedir?
A) Folik asidin oral emiliminin çok zayıf olması
B) Folik asidin böbreklerden çok hızlı atılması
C) Folik asit kullanımının serebrospinal sıvıdaki (CSF) 5-MTHF seviyelerini NORMALLEŞTİREMEMESİ (cannot normalize)
D) Folik asidin beyinde tümör büyümesini tetiklemesi
E) Folik asidin intratekal uygulanmak zorunda olması
24. Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), hangi yılda Serebral Folat Eksikliği (CFD) tedavisi için leukovorin kalsiyum tabletlerini standart inceleme süreçlerini bypass ederek (bypassing standard review) onaylamış ve bu durum uzmanların eleştirilerine (expert criticism) yol açmıştır?
A) 2015
B) 2020
C) 2022
D) 2025
E) 2026
25. Otizm spektrum bozukluğu (ASD) olan çocuklarda folinik asit (leukovorin) kullanımı ile ilgili mevcut bilimsel kanıtların ve pediyatrik medikal organizasyonların ortak görüşü (Aralık 2025 itibarıyla) hangisinde doğru özetlenmiştir?
A) Standart ve onaylanmış bir ilk basamak tedavidir, tüm kurumlar destekler.
B) Deneysel (experimental) bir tedavidir; kanıtlar çok öncül/mütevazıdır ve hiçbir pediyatrik organizasyon henüz standart tedavi olarak onaylamamıştır; daha kaliteli çalışmalara ihtiyaç vardır.
C) Otizm spektrum bozukluğunu tamamen iyileştirdiği kanıtlandığından zorunlu kılınmıştır.
D) Otizmli çocuklarda kullanımı kesinlikle toksik ve yasaktır.
E) Sadece yetişkin otizmli hastalarda FDA onayına sahiptir.
26. Otizmli çocuklarda leukovorin kullanımını inceleyen ve bu alandaki “en büyük klinik çalışma” (largest trial) olarak bilinen araştırma, Ocak 2026’da hangi gerekçeyle tıbbi literatürden geri çekilmiştir (retracted)?
A) İlacın hastaların tamamında körlüğe yol açması nedeniyle
B) Çalışmada çeşitli hataların (discovery of various errors) keşfedilmesi nedeniyle
C) İlacın üretiminin dünya genelinde durdurulması sebebiyle
D) Finansal destekçinin iflas etmesi yüzünden
E) Hastaların çalışmayı kendi istekleriyle terk etmesi nedeniyle
27. UVA gelişimsel davranışsal pediatristi Dr. Beth Ellen Davis’e göre, leukovorin’in otizm spektrum bozukluğu (ASD) tedavisindeki bilimsel kanıt niteliği nasıl tanımlanmıştır?
A) “Kesin, sarsılmaz ve büyük ölçekli randomize çalışmalara dayalı”
B) “Tamamen hayal ürünü ve plasebodan farksız”
C) “Oldukça öncül, mütevazı ve bugüne kadar titiz sonuçları olmayan küçük çalışmalara dayalı”
D) “Sadece hayvan modellerinde geçerli, insan verisi yok”
E) “Genetik tedavi protokollerini tamamen değiştirecek güçte”
28. Otizm spektrum bozukluğunda leukovorin ile yapılan çalışmaların klinik öneriler (clinical suggestions) türetmek amacıyla bir temel olarak kullanılmasını zorlaştıran ve karmaşıklaştıran (complicates) temel metodolojik sorun nedir?
A) İlacın sadece enjeksiyon formunun kullanılmış olması
B) Çalışmalarda farklı dozların, farklı ölçütlerin (metrics) ve farklı istatistiksel analiz yöntemlerinin kullanılmış olması
C) Hastaların sadece tek bir ülkeden seçilmiş olması
D) İlacın çocuklarda uykusuzluk yapmaması
E) Çalışmaların tamamının sadece 2026 yılından sonra yapılması
29. Tıbbi literatürde folinik asit tedavisinin yaygın kabul görmesi ve klinisyenler tarafından rutin olarak benimsenebilmesi için genel olarak hangi tip klinik çalışmaların yapılması şart koşulur?
A) Küçük örneklem boyutlu retrospektif vaka raporları
B) Sadece açık etiketli gözlemsel hayvan çalışmaları
C) Büyük örneklem boyutlarına sahip, kontrollü, randomize ve çift kör (double-blind) klinik çalışmalar
D) Sadece sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz 1 güvenlik testleri
E) Bilgisayar tabanlı matematiksel modelleme çalışmaları
30. Klinik uygulamada, folinik asit içeren flakonların ve preparatların etiketlerinde ve prospektüslerinde yer alan “Haziran 2026” tarihli kritik tıbbi uyarı/talimat aşağıdakilerden hangisidir?
A) İlaç sadece aç karnına içilmelidir.
B) İlaç kesinlikle intramüsküler uygulanmamalıdır.
C) İlaç kesinlikle intratekal yolla uygulanmamalıdır (Folinic acid should not be administered intrathecally).
D) İlaç infüzyonu 24 saatten uzun sürmelidir.
E) İlaç sadece oda sıcaklığında saklanmalıdır, dondurulamaz.
CİLT IV: UYGULAMA HATALARI VE BİYOKİMYA (31 – 40)
31. Folinik asidin yanlışlıkla intratekal yolla (intrathecally) uygulanması hastada nasıl bir klinik sonuca yol açabilir?
A) Sadece hafif geçici bir baş ağrısı
B) Akut kulak çınlaması ve işitme kaybı
C) Şiddetli advers etkiler veya ölüm (severe adverse effects or even death)
D) Geçici hiperglisemi
E) Ciltte yaygın ürtiker
32. Tıp tarihinde, intratekal olarak uygulanan metotreksat tedavisinin toksisitesini azaltmak amacıyla yanlışlıkla “intratekal folinik asit” verilmesine bağlı gelişen ŞİDDETLİ NÖROTOKSİSİTE (severe neurotoxicity) ilk kez kaç yaşında ve hangi tanıya sahip bir erkek çocukta rapor edilmiştir?
A) 5 yaşında – Nöroblastom
B) 15 yaşında – Osteosarcom
C) 11 yaşında – Akut Lenfositik Lösemi (ALL)
D) 3 yaşında – Retinoblastom
E) 8 yaşında – Medulloblastom
33. Folinik asit (5fTHF), memeli hücrelerinde “faydasız/kısır döngü” (futile cycle) olarak adlandırılan metabolik bir yolağa girer. İn vivo koşullarda folinik asit, 5,10-meteniltetrahidrofolat’tan hangi enzimin katalizlediği GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ (irreversible) bir reaksiyonla üretilir?
A) Dihidrofolat redüktaz
B) Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR)
C) Serin hidroksimetiltransferaz (SHMT)
D) Meteniltetrahidrofolat sentetaz
E) Timidilat sentaz
34. Kısır döngü (futile cycle) içinde üretilen folinik asit, daha sonra hangi enzimin katalizlediği diğer bir GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ reaksiyonla tüketilerek yeniden 5,10-meteniltetrahidrofolat’a dönüştürülür?
A) Serin hidroksimetiltransferaz
B) Metiyonin sentaz
C) Meteniltetrahidrofolat sentetaz (MTHFS)
D) Dihidrofolat redüktaz
E) Timidilat sentaz
35. Hücre içi folat metabolizmasında, folinik asit (5f-THF) feedback mekanizması uyarınca aşağıdaki hangi iki enzimin doğrudan İNHİBİTÖRÜDÜR?
A) MTHFR ve Dihidrofolat redüktaz
B) Timidilat sentaz ve Metiyonin sentaz
C) Serin hidroksimetiltransferaz (SHMT) ve Fosforibozilaminoimidazolkarboksamid formiltransferaz (AICARFT)
D) Ksantin oksidaz ve Ribonükleotid redüktaz
E) Meteniltetrahidrofolat sentetaz ve Adenozilhomosisteinaz
36. Folat aracılı tek karbon metabolizmasını inceleyen matematiksel modellemelere göre, hücre içindeki bu “kısır döngünün” (futile cycle) temel sistemik görevi aşağıdakilerden hangisi olabilir?
A) Folat eksikliğinden ve/veye genetik varyasyona bağlı azalmış MTHFR aktivitesinden kaynaklanan stokastik gürültüye (stochastic noise) karşı sistemi stabilize etmek, bir sönümleyici (dampener) görevi görmek
B) Hücre içinde ATP üretimini maksimuma çıkarmak
C) Metotreksatın hücreye girişini tamamen bloke etmek
D) Hücre bölünmesini kalıcı olarak durdurmak
E) Sadece kalsiyum kanallarını açık tutmak
37. Fizyolojik koşullar altında, Serin Hidroksimetiltransferaz (SHMT) enziminin ana/primer inhibitörü (main inhibitor) olduğu tahmin edilen folat türevi hangisidir?
A) Folinik asit
B) Dihidrofolat
C) 5-Metiltetrahidrofolat (5-MTHF)
D) Formil-THF
E) Pteronilglutamat
38. Hücre içi “kısır döngüden” (futile cycle) çıkışın bozulduğu, buna bağlı olarak hücre içinde folinik asit birikimi (accumulation of folinic acid) ile karakterize metabolik hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
A) MTHFR eksikliği
B) DHFR yetmezliği
C) MTHFS (Meteniltetrahidrofolat sentetaz) eksikliği
D) Serin hidroksimetiltransferaz mutasyonu
E) Pernisiyöz anemi tip 2
39. Hücrelerin neden folinik asit (5fTHF) ürettiğine dair yaygın/popüler bir hipotez, bu molekülün uykuda/dormant olan hücrelerde folatın bir “depolama formu” (storage form) olarak hizmet etmesidir. Ancak bu hipotezle çelişen hücresel gerçek nedir?
A) Dormant hücrelerin folat kullanamaması
B) Folinik asidin sadece bitki hücrelerinde bulunması
C) Memeli hücrelerinin folinik asidi biriktirmemesi / akümüle etmemesi (mammal cells do not accumulate it)
D) İlacın sadece laboratuvarda sentezlenebilmesi
E) Uyuyan hücrelerin folinik asidi anında parçalaması
40. Folinik asit, tetrahidrofolik asidin (THF) hangi fonksiyonel grubunun türevidir?
A) 5-Metil türevi
B) 5-Formil türevi (5-formyl derivative)
C) 5,10-Metilen türevi
D) 10-Formil türevi
E) 5-Karboksi türevi