Wilms Tümörü (Nefroblastom), Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 10.000 çocukta 1 görülen, çocukluk çağının en sık rastlanan birincil böbrek tümörü ve en sık görülen dördüncü pediatrik malignitesidir (kanseridir). Wilms tümörünün en sık görüldüğü yaş aralığı 2 ila 5 yaş arasıdır ve tümörlerin %95’i 10 yaşından önce ortaya çıkar.
Wilms tümörlerinin yaklaşık %5 ila %10’u her iki böbreği de tutar; bu tutulum aynı anda (senkron) veya ardışık olarak (metakron) gerçekleşebilir. İki taraflı (bilateral) Wilms tümörleri, tek bir böbrekle sınırlı tümörlere göre ortalama 10 ay daha erken başlar. Bu hastaların, Wilms tümörüne yatkınlık yaratan genlerden birinde germline (kalıtsal) bir mutasyon taşıdığı kabul edilir.
Bu tümörün biyolojisi; malformasyonlar (doğuumsal anomaliler) ve neoplazi arasındaki ilişki, organ oluşumu (organogenez) ile tümör oluşumu (onkojeniz) arasındaki histolojik benzerlikler, tümör baskılayıcı genlerin “çift darbe” (two-hit) teorisi, premalign (kanser öncülü) lezyonların rolü ve tedavinin prognoz (hastalığın seyri) ile sonuçlar üzerindeki etkisi gibi çocukluk çağı tümörlerinin birçok önemli yönünü açıklar. Wilms tümöründe iyileşme oranlarının birkaç on yıl önce %30 gibi düşük seviyelerden günümüzde yaklaşık %90’a yükselmesi, pediatrik onkolojinin en büyük başarılarından birini temsil eder.
Patogenez ve Genetik
En az üç farklı konjenital (doğuumsal) malformasyon grubu ve bunlarla ilişkili kromozomal lokuslar, Wilms tümörü riskini artırır. Bu sendromik zeminlerden kaynaklanan Wilms tümörleri tüm vakaların en fazla %10’unu oluştursa da, bu neoplazinin biyolojisi hakkında çok önemli bilgiler sağlamıştır.
1. WAGR Sendromu
Bu hastalar; Wilms tümörü, aniridi (gözün renkli kısmının olmaması), genitoüriner anomaliler ve zihinsel yetersizlik (intellectual disability) ile karakterize bir tabloya sahiptir. Yaşam boyu Wilms tümörü geliştirme riskleri yaklaşık %33’tür.
- Genetik Temel: WAGR sendromlu bireyler, 11p13 kromozom bölgesinde konstitüsyonel (germline) delesyonlar taşırlar. Bu hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, Wilms tümörü ile ilişkili ilk gen olan WT1 geninin ve aniridiye neden olan, komşu bir otozomal baskın gen olan PAX6 geninin keşfedilmesini sağlamıştır.
- Normal WT1 fonksiyonuna sahip olup sadece PAX6 delesyonu olan hastalarda aniridi gelişir ancak Wilms tümörü riski artmaz.
- WAGR sendromundaki germline WT1 delesyonu “ilk darbeyi” (first hit) temsil eder; tümör gelişimi ise genellikle ikinci WT1 allelinde meydana gelen bir nonsense veya frameshift mutasyonu yani “ikinci darbe” (second hit) ile ilişkilidir.
2. Denys-Drash Sendromu
Bu gruptaki hastaların Wilms tümörü geliştirme riski çok daha yüksektir (~%90). Sendrom; gonadal disgenezi (erkek psödohermafroditizm) ve erken yaşta böbrek yetmezliğine yol açan nefropati ile karakterizedir. Bu hastalardaki tipik glomerüler lezyon difüz mezanjiyal sklerozdur.
- Genetik Temel: WAGR hastalarında olduğu gibi, bu hastalarda da WT1 geninde germline anomaliler görülür. Ancak Denys-Drash sendromunda genetik anomali, WT1 proteininin çinko parmak (zinc-finger) bölgesinde meydana gelen ve DNA’ya bağlanma özelliklerini etkileyen dominant-negatif bir missense mutasyonudur.
- Bu mutasyon, kalan sağlam (wild-type) allelin işlevini engeller. Garip bir şekilde, bu durum genitoüriner anomalilere yol açmak için yeterliyken tek başına tümör oluşumu (tümörijenez) için yeterli değildir. Denys-Drash sendromunda ortaya çıkan Wilms tümörleri, WT1 geninin çift allellik inaktivasyonunu (biallelik inaktivasyon) gösterir.
- Ayrıca bu bireyler, normal gonadal gelişimin bozulmasının bir sonucu olarak gonadoblastom adı verilen germ hücreli tümörlerin gelişmesi açısından da yüksek risk altındadırlar.
WT1 Geninin Rolü: WT1 geni, embriyogenez sırasında böbrek ve gonadlar dahil olmak üzere çeşitli dokularda eksprese edilen (üretilen), DNA’ya bağlanan bir transkripsiyon faktörünü kodlar. WT1 proteini normal böbrek ve gonad gelişimi için kritiktir. Çok sayıda bağlanma ortağı vardır ve bu ortağın kimliği, WT1’in belirli bir hücresel bağlamda transkripsiyonel aktivatör (uyarıcı) mı yoksa baskılayıcı mı olarak işlev göreceğini etkileyebilir. Glomerüler podositlere özgü proteinleri ve böbrek farklılaşmasının uyarılmasında görev alan proteinleri kodlayan genler de dahil olmak üzere, WT1’in çok sayıda transkripsiyonel hedefi tanımlanmıştır. WT1’in nefrogenezdeki (böbrek oluşumu) önemine ve bir tümör baskılayıcı gen olarak kesin rolüne rağmen, sporadik (sendromik olmayan) Wilms tümörlü hastaların sadece yaklaşık %10’unda WT1 mutasyonları bulunur. Bu durum, tümörlerin çoğuna diğer genlerdeki mutasyonların neden olduğunu düşündürmektedir.
3. Beckwith-Wiedemann Sendromu (BWS)
Wilms tümörü riski artmış üçüncü grup, organların büyümesi (organomegali), makroglossi (büyük dil), hemihipertrofi (vücudun bir yarısının daha büyük olması), omfalosel (göbek fıtığı) ve adrenal kortekste anormal derecede büyük hücreler (adrenal sitomegali) ile karakterize Beckwith-Wiedemann sendromlu (BWS) çocuklardır.
- Genetik Temel: BWS, genomik imprinting (genomik damgalanma) ile ilişkili tümör oluşumu için bir model görevi görmüştür. BWS’de suçlanan kromozomal bölge, WT1 lokusunun daha uzağında (distalinde) yer alan 11p15.5 bandıdır (WT2 lokusu olarak adlandırılır).
- Bu bölge, normalde ebeveyn allellerinden sadece birinden eksprese edilen, diğer ebeveyn homologunun ise promotör bölgesinin metillenmesi yoluyla transkripsiyonel olarak susturulduğu (yani imprinting uygulandığı) birden fazla gen içerir. WAGR ve Denys-Drash sendromlarının aksine, BWS’nin genetik temeli çok daha heterojendir; tüm vakalarda tek bir 11p15.5 geni rol oynamaz. Ayrıca BWS’nin fenotipi ve tümöre yatkınlık durumu, mevcut olan spesifik imprinting anomalilerinden etkilenir.
- 11p15.5 bölgesindeki genlerden biri olan insülin benzeri büyüme faktörü-2 (IGF2), normalde yalnızca paternal (babadan gelen) allelden eksprese edilir ve maternal (anneden gelen) allel imprinting ile susturulur. Bazı Wilms tümörlerinde imprinting kaybı (loss of imprinting) gösterilebilir; yani anneden gelen IGF2 alleli de yeniden eksprese edilerek IGF2 proteininin aşırı üretimine (overekspresyonu) yol açar. Diğer durumlarda ise tümörde susturulmuş maternal allelin seçici olarak silinmesi ve transkripsiyonel olarak aktif paternal allelin çoğalması (uniparental paternal dizomi) bir arada görülür; bu da IGF2 aşırı üretimi ile tamamen aynı fonksiyonel etkiyi yaratır.
- IGF2 proteini embriyonel bir büyüme faktörü olduğundan, BWS ile ilişkili aşırı büyüme özelliklerini ve bu hastalardaki artmış Wilms tümörü riskini net bir şekilde açıklayabilir.
Sporadik (Sendromik Olmayan) Wilms Tümörleri
Çocuklardaki vakaların genel olarak %90’ını oluşturan sporadik tümörlerin altında yatan moleküler anomaliler henüz yeni yeni aydınlatılmaktadır. Bunlardan bazıları spesifik histolojik özelliklerle ilişkilidir:
- β-katenin Gen Mutasyonları: Sporadik Wilms tümörlerinin yaklaşık %10’unda, β-katenin kodlayan gende fonksiyon kazandıran (gain-of-function) mutasyonlar gösterilmiştir.
- miRNA İşleme Geni Mutasyonları: Diğer tekrarlayan mutasyonlar, mikro-RNA (miRNA) işlenmesinde görev alan proteinleri kodlayan genlerde (DROSHA, DGCR8 ve DICER1) meydana gelir. Bunlar, ağırlıklı olarak blastemal histolojiye sahip Wilms tümörlerinin %15 ila %20’sinde görülür. miRNA işlenmesindeki bozuklukların, olgun miRNA seviyelerinin (özellikle böbrek morfogenezi sırasında “mezenkimalden epitele dönüşümde” görev alan miR-200 ailesinin) azalmasına yol açtığı varsayılmaktadır. Mezenkimal-epitel dönüşümünün gerçekleşememesi, muhtemelen böbrekte kalıcı blastemal “artıkların” (rests) kalmasına neden olur ve bunlar da zamanla Wilms tümörlerine dönüşür.
- TP53 Mutasyonları: Son olarak, TP53 mutasyonları içeren tümörler özellikle kötü bir prognozla ilişkilidir ve sıklıkla kendilerine özgü anaplastik histolojik bir görünüme sahiptirler.