Chédiak–Higashi Sendromu için patogenez ve klinik bulguları birbirine bağlayan temel mekanizmalar:
Temel Moleküler Bozukluk
- Genetik Defekt: LYST (lysosomal trafficking regulator) geninde otozomal resesif mutasyon.
- Mekanizma: Mikrotübül aracılı vezikül taşınması ve vezikül füzyonunun kontrolü bozulur. Organeller ve endozomlar normal şekilde hareket edip ayrılamaz; kontrolsüz birleşme sonucu dev organeller/granüller oluşur.
Patofizyoloji ve Klinik Korelasyon - Parsiyel Okülokutanöz Albinizm:
- Melanositlerde üretilen melaninin çevre keratinositlere aktarılması için melanozomların mikrotübüller üzerinde taşınması gerekir.
- Taşıma aksadığı ve melanozomlar dev kümelere dönüştüğü için pigment dağıtılamaz; saçta, deride ve retinada hipopigmentasyon (gümüşi/metalik saç, fotofobi, nistagmus) görülür.
- Dev Granüllü Lökositler ve Tekrarlayan Piyojenik Enfeksiyonlar:
- Nötrofillerde azurofilik ve spesifik granüller dev veziküllere dönüşür.
- Kemotaksis ve fagozom-lizozom füzyonu bozulur; nötrofil fagositoz yapsa dahi içeriği sindiremez ve lizozomal enzimleri ortama deşarj edemez.
- Özellikle Staphylococcus aureus ve Streptococcus türlerine bağlı tekrarlayan piyojenik deri ve solunum yolu enfeksiyonları gelişir.
- Progresif Periferik Nöropati ve Nörolojik Tutulum:
- Nöronlar aksonal transport için mikrotübül bütünlüğüne mutlak bağımlıdır.
- Veziküler ve organel düzeyindeki taşıma yetmezliği; erken dönemde sensorial/motor polinöropatiye, ilerleyen yaşlarda ataksi, kranial sinir felçleri ve bilişsel gerilemeye yol açar.
- Kanama Eğilimi:
- Trombositlerdeki yoğun granüllerin (delta granülleri) olgunlaşması ve salınımı bozulduğu için primer hemostaz kusuru ve hafif kanama diyatezi (epistaksis, peteşi/purpura) eşlik eder.
Hızlanmış Faz (Accelerated Phase)
Hastaların yaklaşık %80’inde, sıklıkla EBV enfeksiyonunun tetiklediği Hemofagositik Lenfohistiyositoz (HLH) benzeri bir hiperinflamatuar tablo gelişir:
- Trombositlerdeki yoğun granüllerin (delta granülleri) olgunlaşması ve salınımı bozulduğu için primer hemostaz kusuru ve hafif kanama diyatezi (epistaksis, peteşi/purpura) eşlik eder.
- CD8+ T lenfositler ve makrofajların kontrolsüz aktivasyonu
- Pansitopeni, masif hepatosplenomegali, yüksek ateş, hiperferritinemi ve dokularda hemofagositoz
- Bu faz geliştiğinde prognoz oldukça ağırdır; kesin küratif tedavi allojeneik hematopoetik kök hücre naklidir.