MDDS , mitokondrilerde işlevsiz DNA’nın ortak bir patolojisini paylaşan bir grup genetik bozukluktur .
Genel olarak dört MDDS sınıfı vardır:
1-TK2 GENİNDEKİ MUTASYONLARLA İLİŞKİLİ VE ÖNCELİKLE KASLARI ETKİLEYEN BİR FORM ;
Bu gen, timidin , deoksitidin ve deoksiüridini spesifik olarak fosforile eden bir deoksiribonükleozid kinazı kodlar . Kodlanan enzim mitokondriye yerleşir ve mitokondriyal DNA sentezi için gereklidir. Bu gendeki mutasyonlar, mitokondriyal DNA tükenme sendromunun miyopatik bir formuyla ilişkilidir . Alternatif ekleme, farklı izoformları kodlayan birden fazla transkript varyantına yol açar; bunlardan bazılarında geçiş peptidi bulunmadığından mitokondriye yerleşmezler.
2-SUCLA2 , SUCLG1 VEYA RRM2B GENLERİNDEKİ MUTASYONLARLA İLİŞKİLİ, ESAS OLARAK BEYİN VE KASLARI ETKİLEYEN BİR FORM ;
a- Süksinil-CoA ligaz [ADP oluşturan] alt birim beta, mitokondriyal (SUCLA2), aynı zamanda ADP oluşturan süksinil-CoA sentaz (SCS-A) olarak da bilinir, insanlarda 13. kromozomdaki SUCLA2 geni tarafından kodlanan bir enzimdir .SCS’nin bir alt birimi olarak SUCLA2, trikarboksilik asit (TCA) döngüsünün bir adımı olarak , süksinil-CoA’nın süksinat ve asetoasetil CoA’ya tersinir dönüşümünü katalize eden ve ADP’nin ATP’ye substrat düzeyinde fosforilasyonu ile birlikte gerçekleşen bir mitokondriyal matriks enzimidir. SUCLA2 genindeki mutasyonlar mitokondriyal DNA (mtDNA) tükenme sendromu ile ilişkilidir . Semptomlar arasında erken başlangıçlı düşük kas tonusu , şiddetli kas atrofisi, skolyoz , distoni ve hiperkinezi gibi hareket bozuklukları , epilepsi ve büyüme geriliği bulunur. Süksinik asit süksinil coa’dan üretilemediği için tedavi, Krebs döngüsünün ve elektron taşıma zincirinin doğru şekilde çalışmasını sağlayan oral süksinik asit ile yapılır. Semptomları yönetmek için diğer tedaviler arasında hareketliliği ve solunum desteğini teşvik eden egzersizler, distoni ve hiperkineziyi tedavi etmek için baklofen ve nöbetler için antiepileptik ilaçlar bulunur. Faroe Adaları’nda kurucu etkisi nedeniyle belirli bir SUCLA2 mutasyonunun nispeten yüksek bir sıklığı vardır . Bu özel mutasyon genellikle erken ölümle ilişkilidir. Faroe Adaları’ndaki bilinen SUCLA2 kurucu mutasyonuna ek olarak, İskandinav popülasyonunda iki ilave kurucu mutasyon keşfedilmiştir.Bu hastalarda sonuçlarda daha yüksek bir değişkenlik görülmekte olup, SUCLA2 missense mutasyonuna sahip birkaç hasta yetişkinliğe kadar hayatta kalmaktadır. Bu değişkenlik, SUCLA2 missense mutasyonlarının kalıntı enzim aktivitesiyle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Koenzim Q10 ve antioksidanlar mitokondriyal DNA tükenme sendromunun tedavisinde kullanılmıştır, ancak şu anda bu tedavilerin klinik fayda sağladığına dair hiçbir kanıt yoktur. SUCLA2 genindeki mutasyonlar, SUCLA2 eksikliğine yol açarak şiddetli hipotoni , kas atrofisi , sensörinöral işitme kaybı ve sıklıkla erken çocukluk döneminde ölümle sonuçlanan Leigh veya Leigh benzeri bir sendroma neden olur.
b- SUCLG1 yani Süksinat-CoA ligaz eksikliği, mitokondriyal DNA tükenmesi ve hafif metilmalonik asidüri ile birlikte ensefalomiyopatiye neden olur . SUCLG1’deki mutasyonlar, SUCLG1 proteininin tamamen yokluğuna yol açar ve doğum öncesi belirtilerle birlikte çok şiddetli bir bozukluğa neden olur. Ayrıca, SUCLG1 proteininin yokluğunda, Western blot analizi ile fibroblastlarda SUCLA2 proteininin bulunmadığı gösterilmiştir . Bu sonuç, heterodimer ortağı SUCLG1 yokken SUCLA2’nin bozulmasıyla tutarlıdır. Kaslardaki mitokondriyal DNA tükenmesi SUCLG1 hastalarında sürekli bir bulgu olmadığından, tanı buna dayanmamalıdır; ayrıca, bu hastalarda gözlemlenen kombine solunum zinciri eksikliğini açıklamak için alternatif fizyopatolojik mekanizmalar düşünülebilir .
c- RRM2B yani Ribonükleotid-difosfat redüktaz alt birimi M2 B; Bu gendeki anormallikler , mitokondriyal DNA tükenme sendromunun (MDDS) nedenlerinden biridir. Bu gendeki mutasyonlarla yenidoğan hipotoni , gelişimsel gecikme , nöbetlerle birlikte ensefalopati , sağırlık ve laktik asidoz ilişkilendirilmiştir. MDDS ölümcüldür ve ölüm erken çocukluk döneminde solunum yetmezliğinden kaynaklanır. Bazı çocuklarda akut karaciğer yetmezliği vakalarıyla ilişkilendirilmiştir .Bu gendeki mutasyonların ilerleyici dış oftalmoplejiye neden olduğu gösterilmiştir . RRM2B’nin artan ifadesi, insan kolanjiyokarsinoma hücrelerinde gemcitabin direnciyle ilişkilendirilmiştir ve insan kanserleri için gemcitabinden klinik fayda sağlanamamasının öngörülebilir bir göstergesi olabilir.
3-DGUOK , MPV17 , POLG VEYA TWNK ( PEO1 OLARAK DA ADLANDIRILIR ) GENLERİNDEKİ MUTASYONLARLA İLİŞKİLİ, ÖNCELİKLE BEYNİ VE KARACİĞERİ ETKİLEYEN BİR FORM;
a-DGUOK yani Mitokondriyal deoksiguanosin kinaz. Bu gendeki mutasyonlar, kalıtsal mitokondriyal DNA tükenme sendromları , yenidoğan karaciğer yetmezliği, nistagmus ve hipotoni ile ilişkilendirilmiştir .
b-MPV17; MPV17 proteini , insanlarda MPV17 geni tarafından kodlanan bir proteindir . Mitokondriyal iç zar proteinidir ve mtDNA bakımında bugüne kadar büyük ölçüde bilinmeyen bir role sahiptir . MPV17 proteini insan pankreasında , böbreğinde , kasında , karaciğerinde , akciğerinde , plasentasında , beyninde ve kalbinde ifade edilir . İnsan MPV17, fare böbrek hastalığı geni Mpv17’nin ortoloğudur . Fonksiyon kaybının , hem etkilenen bireylerde hem de Mpv17 −/− farelerde oksidatif fosforilasyon yetmezliği ve mtDNA tükenmesi ile birlikte hepatoserebral mtDNA tükenme sendromlarına (MDS) neden olduğu gösterilmiştir . Bu gendeki mutasyonlar, mitokondriyal DNA tükenme sendromunun (MDS) hepatoserebral formuyla ilişkilendirilmiştir ; bu proteindeki bir mutasyon , mtDNA (mitokondriyal DNA) kopya sayısında azalmaya yol açar. 2013 yılına kadar, MPV17 mutasyonlarından kaynaklanan MDS, erken ilerleyici karaciğer yetmezliği , nörolojik anormallikler, hipoglisemi ve yüksek kan laktatı gibi klinik belirtilere sahip 32 hastada bildirilmiştir . Ek olarak, MPV17 mutasyonları, iskelet kasında çoklu mtDNA delesyonları ile otozomal resesif yetişkin başlangıçlı nöropati ve lökensefalopati ile de ilişkilendirilmiştir . Bu nedenle, MPV17 mutasyonları resesif MDS veya resesif çoklu mtDNA delesyon bozukluklarına yol açabilir.
c-POLG DNA polimeraz alt birimi gama (POLG veya POLG1) , insanlarda POLG geni tarafından kodlanan bir enzimdir . Mitokondriyal DNA polimeraz , yardımcı alt birimlerin homodimerinden ve katalitik bir alt birimden oluşan heterotrimeriktir . Bu gen tarafından kodlanan protein, mitokondriyal DNA polimerazın katalitik alt birimidir. Bu gendeki kusurlar, mitokondriyal DNA delesyonları 1 ile ilerleyici dış oftalmopleji (PEOA1), duyusal ataksik nöropati dizartri ve oftalmoparezi (SANDO), Alpers-Huttenlocher sendromu (AHS) ve mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalopati sendromunun (MNGIE) nedenidir. POLG genindeki mutasyonlar, mitokondriyal DNA delesyonları 1 ile ilerleyici eksternal oftalmopleji (PEOA1), duyusal ataksik nöropati dizartri ve oftalmoparezi (SANDO), Alpers-Huttenlocher sendromu (AHS) ve mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalopati sendromu (MNGIE) gibi çeşitli mitokondriyal hastalıklarla ilişkilidir . Patojenik varyantlar ayrıca ölümcül konjenital miyopati ve gastrointestinal psödo-tıkanıklık ve ölümcül infantil hepatik yetmezlikle de ilişkilendirilmiştir . POLG kodlama bölgesindeki yayınlanmış tüm mutasyonların ve ilişkili hastalıklarının listesi İnsan DNA Polimeraz Gama Mutasyon Veritabanı’nda bulunabilir. Polg mutasyonu açısından heterozigot olan fareler, mitokondriyal DNA’larını yalnızca yanlış bir şekilde kopyalayabiliyorlar , bu nedenle normal farelere göre 500 kat daha yüksek bir mutasyon yükü taşıyorlar. Bu fareler, hızla hızlanan yaşlanmanın belirgin özelliklerini göstermiyorlar; bu da mitokondriyal mutasyonların doğal yaşlanmada nedensel bir rol oynamadığını gösteriyor.
d-TWNK (PEO1); Twinkle proteini, aynı zamanda twinkle mtDNA helikazı olarak da bilinir , insanlarda 10. kromozomun uzun kolunda (10q24.31) bulunan TWNK geni ( C10orf2 veya PEO1 olarak da bilinir ) tarafından kodlanan bir mitokondriyal proteindir. TWNK geninde meydana gelen mutasyonlar, Perrault Sendromu, ataksi nöropati spektrumu, infantil başlangıçlı spinoserebellar ataksi ve en belirgin olarak ilerleyici dış oftalmopleji gibi sağlık sorunlarıyla ilişkilidir . Bu genin en bilinen mutasyonlarından biri, infantil başlangıçlı spinoserebellar ataksi veya IOSCA ile ilişkilidir . [ 12 ] IOSCA, semptomları bir yaşından sonra çocuklarda ortaya çıkan nörodejeneratif bir hastalıktır. Bu hastalığın semptomları arasında ataksi , kas hipertonisi , derin tendon reflekslerinin kaybı ve atetoz bulunur ve çocuğun yaşamının ilerleyen dönemlerinde işitme kaybı, psikotik davranış, duyusal aksonal nötrofil ataksisi ve ek nörolojik gelişim sorunları görülür. Bir yaşından önce çocuk normal şekilde gelişir ve daha sonra nörolojik eksiklikler yaşamaya başlar. Twinkle geni, mitokondriyal DNA’nın (mtDNA) sentezi ve korunmasında rol oynayan önemli bir proteindir. Gen, mitokondriyal matriks ve mitokondriyal nükleotidlerde bulunur. Twinkle proteini, DNA’ya bağlanan ve DNA moleküllerinin çift sarmalının çözülmesine yardımcı olan mitokondriyal DNA helikazı görevi görür. Çift sarmalın çözülmesine izin verilmesiyle mtDNA replikasyonu sağlanır. Twinkle proteinindeki herhangi bir mutasyon, mtDNA hastalığına yol açabilir. Hastalık iki gruba ayrılabilir. Birinci kategori, mtDNA’nın birincil mutasyonundan kaynaklanan solunum fonksiyonunu bozan hastalıkları içerir; ikinci kategori genellikle mtDNA bakım hastalığı olarak bilinir. mtDNA bakım hastalıklarının nedeni, nükleer genler tarafından programlanan mtDNA’nın replikasyon ve bakım mekanizmasının işlev bozukluğudur. Bebeklik döneminde başlayan spinoserebellar ataksi (IOSCA) ve ilerleyici dış oftalmopleji (PEO), mtDNA’nın çoklu delesyonlarıyla ilişkilidir. İnsanlarda ve çoğu memelide PEO, bireyin gözlerini ve kaşlarını hareket ettirme yeteneğini kademeli olarak kaybetmesiyle ilişkili bir göz bozukluğudur. Bu bozuklukların son zamanlarda popülasyonda görüldüğü tespit edilmiş olup, tekli mutasyon sıklığının artacağı öngörülmektedir. Hem insan PEO hastası mutasyonlarını hem de vahşi tip fare twinkle proteinini ifade eden transgenik farelerde, mtDNA delesyonlarının birikmesi nedeniyle ilerleyici solunum zinciri disfonksiyonu vardır, ancak bu fenotip yaşam süresini azaltmaz.
4-ECGF1 ( TYMP OLARAK DA ADLANDIRILIR) GENİNDEKİ MUTASYONLARLA İLİŞKİLİ, ÖNCELİKLE BEYNİ VE GASTROİNTESTİNAL SİSTEMİ ETKİLEYEN BİR FORM .
TYMP , timidin fosforilaz enzimini kodlayan bir gendir . TYMP geni , MNGIE sendromundaki rolü nedeniyle ECGF1 (endotel hücre büyüme faktörü 1, trombosit kaynaklı) ve MNGIE olarak da bilinir . TYMP geni , timidin fosforilaz enzimini kodlar. TYMP ve timidin fosforilaz, anjiyogenez , endotel hücrelerinin büyümesi ve mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomiyopati (MNGIE) ile ilişkilidir . Timidin fosforilaz, in vivo anjiyogenezi destekleyen ve in vitro çeşitli endotel hücrelerinin büyümesini uyaran anjiyojenik bir büyüme faktörüdür . Timidin fosforilaz, yalnızca endotel hücreleri üzerinde etkili olan oldukça sınırlı bir hedef hücre özgüllüğüne sahiptir , bu nedenle alternatif adı ECGF1’dir. Glial hücre proliferasyonunu sınırladığı için timidin fosforilaz, gliostatin olarak da bilinir. Mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomiyopati (MNGIE) hastalarından alınan lökositlerdeki timidin fosforilaz aktivitesi, kontrollerin %5’inden daha azdı; bu da TYMP’deki fonksiyon kaybı mutasyonlarının MNGIE’ye neden olduğunu göstermektedir.