Alpers–Huttenlocher için POLG ilişkili hastalık, otozomal resesif kalıtım ve erken başlangıçlı nörolojik/hepatik fenotip iyi tanımlanmıştır. Hepatoserebral mtDNA depletion sendromları içinde DGUOK, POLG, MPV17 ve TWNK önemli nedenlerdir.

1. Alpers–Huttenlocher: “E + R + H”

Sınavda üçlü:

E = Epilepsy
R = Regression
H = Hepatopathy

Çocuğun normal veya normale yakın gelişimi varken refrakter epilepsi/status epileptikus → psikomotor regresyon → karaciğer disfonksiyonu gelişiyorsa POLG ilişkili Alpers düşünülmelidir.

En önemli farmakoloji bağlantısı:

POLG + valproat = ağır hepatotoksisite riski

Bu nedenle şüpheli Alpers/POLG hastasında valproat özellikle tehlikelidir.

2. Hepatoserebral mtDNA Depletion Sendromları

Burada önemli kavram hastalık adı değil, mekanizmadır:

Normalde:
mtDNA kopya sayısı → yeterli

Depletion syndrome:
mtDNA kopya sayısı
⬇⬇⬇⬇
OXPHOS protein üretimi
⬇
ATP
⬇
yüksek enerji gerektiren organlar çöker.

Özellikle:

Karaciğer + beyin

etkilenir.

Başlıca genleri sınav açısından:

DGUOK – POLG – MPV17 – TWNK

olarak hatırlamak yararlıdır.

DGUOK

Deoxyguanosine kinase deficiency, hepatoserebral mtDNA depletion sendromlarının önemli nedenlerinden biridir. Tipik olarak infantil başlangıçlı karaciğer hastalığı, nörolojik tutulum ve mtDNA depletion ile seyreder.

MPV17

Özellikle:

karaciğer yetmezliği + nörolojik bulgular + büyüme geriliği

ile düşünülür.

3. MNGIE — sınavın en ayırt edici tablosu

Mitochondrial
Neuro
Gastro
Intestinal
Encephalomyopathy

Temel gen:

TYMP

TYMP → thymidine phosphorylase

Normalde:

Timidin → timin
Deoksiüridin → urasil

TYMP bozulursa:

Timidin ↑↑
Deoksiüridin ↑↑

Bu nükleozid dengesizliği mtDNA replikasyonunu bozar ve mtDNA instabilitesine yol açar.

MNGIE’nin “5’li yıldızı”

1. Gastrointestinal dismotilite
↓
2. Kaşeksi
↓
3. Periferik nöropati
↓
4. Ptosis / PEO
↓
5. Lökoensefalopati

Bu birliktelik görülürse seçeneklerde TYMP aranmalıdır. Klinik olarak GI dismotilite, kaşeksi, periferik nöropati, ptosis ve eksternal oftalmopleji özellikle tipiktir.

Çok önemli ayırıcı nokta

MNGIE’de beyin MRG’sinde:

yaygın lökoensefalopati

olabilir.

Fakat hasta ağır bir primer serebral dejeneratif sendrom gibi görünmeyebilir.

Bu nedenle:

“Dramatik MRI + belirgin GI dismotilite + nöropati” → MNGIE

çok güçlü sınav ipucudur.

4. Kearns–Sayre — “Göz + Retina + Kalp”

KSS için klasik çekirdek:

1. Başlangıç <20 yaş

2. Progressive external ophthalmoplegia

3. Pigmenter retinopati

KSS’nin belirtileri tipik olarak 20 yaşından önce ortaya çıkar ve progresif eksternal oftalmopleji temel özelliklerden biridir.

Bunlara aşağıdakilerden biri özellikle destek sağlar:

• kardiyak iletim defekti,
• serebellar sendrom,
• BOS protein >100 mg/dL.

KSS’nin en tehlikeli komplikasyonu

❤️ Kardiyak iletim sistemi hastalığı

Özellikle:

1. derece AV blok

→

Mobitz

→

tam AV blok

→

senkop / ani ölüm

gelişebilir.

Dolayısıyla KSS yalnızca bir “oftalmopleji-retinopati” hastalığı değildir; kardiyak takip son derece önemlidir.

Genetik mekanizmaları tek tabloda ezberleyelim

Mitokondriyal DNA bakım bozuklukları, organ dokularında mtDNA depletion ve/veya çoklu mtDNA delesyonlarına yol açabilir. KSS ise klasik olarak büyük ölçekli mtDNA delesyon sendromları arasındadır.

🔥 TUS/YDUS “tek cümlede tanı”

⭐ En yüksek verimli dört genetik eşleştirme

Alpers → POLG

Hepatoserebral depletion → DGUOK / MPV17 / POLG

MNGIE → TYMP

Kearns–Sayre → büyük ölçekli mtDNA delesyonu

Ve belki en önemli ayrım:

Alpers = nöbet + karaciğer
MNGIE = bağırsak + periferik sinir
KSS = göz + retina + kalp

Bu üç klinik eksen, zor YDUS sorularında seçenekleri çok hızlı elemeye yarar.