Göz hastalıklarında malign melanom

Oküler malign melanom, göz ve çevresindeki melanositlerden gelişen malign tümörlerin genel adıdır. Başlıca üç anatomik grupta incelenir:

1. Uveal melanom
   • Koroid
   • Siliyer cisim
   • İris
2. Konjonktival melanom
3. Göz kapağı kutanöz melanomu

Bunların biyolojik davranışları, genetik özellikleri, metastaz yolları ve tedavileri birbirinden farklıdır.

TUS/YDUS özeti: Erişkinde en sık primer intraoküler malignite uveal melanomdur. Bunun en sık yerleşimi koroid, en sık uzak metastaz bölgesi ise karaciğerdir.

1. Uveal melanom

Uvea; iris, siliyer cisim ve koroidden oluşur. Uveal melanomların yaklaşık dağılımı:

• Koroid: %80–90
• Siliyer cisim: %5–10
• İris: %3–5

Koroid ve siliyer cisim melanomları posterior uveal melanom olarak birlikte ele alınabilir.

Epidemiyoloji

• Erişkinlerde en sık görülen primer intraoküler malign tümördür.
• Buna karşılık göz içindeki en sık malign tümör genel olarak başka bir organdan gelen metastazdır.
• Genellikle 50–70 yaş arasında görülür.
• Açık tenli, açık renk gözlü kişilerde daha sıktır.
• Çocuklarda çok nadirdir.
• Retinoblastomdan farklı olarak çoğunlukla erişkin tümörüdür.

Risk faktörleri

• Açık ten ve açık iris rengi
• Uveal nevüs
• Konjenital oküler/okülodermal melanositoz
• Nevus of Ota
• BAP1 tümör yatkınlık sendromu
• Displastik nevüs sendromu
• Ailede uveal melanom öyküsü
• Bazı mesleki veya çevresel UV maruziyetleriyle ilişki tartışmalı olmakla birlikte, UV ilişkisi kutanöz melanomdaki kadar güçlü değildir.

BAP1 tümör yatkınlık sendromu

Germline BAP1 mutasyonu şu tümörlerle ilişkilidir:

• Uveal melanom
• Kutanöz melanom
• Malign mezotelyoma
• Renal hücreli karsinom
• BAP1-inaktive melanositik tümörler

Genç yaşta veya ailevi uveal melanom görüldüğünde düşünülmelidir.

Uveal melanomun moleküler patogenezi

Uveal melanom, kutanöz melanomdan genetik olarak farklıdır.

Başlangıç/sürücü mutasyonları

En sık:

• GNAQ
• GNA11

Daha seyrek:

• CYSLTR2
• PLCB4

Bu mutasyonlar G-protein sinyal iletimini ve MAPK/YAP yolaklarını aktive eder.

Uveal melanomda tipik olarak GNAQ/GNA11; kutanöz melanomda ise daha çok BRAF/NRAS/KIT değişiklikleri görülür.

Prognozu belirleyen ikincil değişiklikler

Gen ekspresyon profili

• Sınıf 1: Düşük metastaz riski
  • 1A: Çok düşük risk
  • 1B: Orta düzey risk
• Sınıf 2: Yüksek metastaz riski; sıklıkla BAP1 kaybıyla ilişkili

Histopatoloji

Revize Callender sınıflamasına göre başlıca hücre tipleri:

• İğsi hücreli tip
• Epiteloid hücreli tip
• Mikst tip

Prognoz

• İğsi hücre morfolojisi: Daha iyi prognoz
• Epiteloid hücre morfolojisi: Daha kötü prognoz
• Mikst tip: İçerdiği epiteloid hücre miktarı arttıkça prognoz kötüleşir

Kötü prognostik histolojik özellikler:

• Epiteloid morfoloji
• Yüksek mitotik aktivite
• Nekroz
• Ekstraskleral yayılım
• Kapalı vasküler halka/ağ paternleri
• İmmünohistokimyada BAP1 nükleer ekspresyon kaybı

İmmünohistokimya

Genellikle pozitif olan belirteçler:

• SOX10
• S100
• Melan-A/MART-1
• HMB-45
• MITF

BAP1 nükleer boyanmasının kaybı, BAP1 inaktivasyonunu ve yüksek metastatik riski destekler.

Klinik bulgular

Küçük uveal melanomlar tesadüfen saptanabilir.

Semptomlar

• Görme azalması
• Bulanık görme
• Metamorfopsi
• Fotopsi, ışık çakmaları
• Uçuşan cisimler
• Görme alanı defekti
• Ağrı — genellikle geç dönem veya sekonder glokomda
• Retinal dekolman bulguları

Semptomlar tümörün yerleşimine bağlıdır. Makula veya optik diske yakın küçük lezyonlar erken semptom oluşturabilirken periferik büyük tümörler uzun süre sessiz kalabilir.

a-Koroidal melanom

En sık görülen uveal melanom tipidir.

Fundus görünümü

• Pigmente veya amelanotik kitle
• Kubbe şeklinde kabarıklık
• Üzerinde turuncu pigment
• Subretinal sıvı
• Retina pigment epiteli değişiklikleri
• İleri olgularda eksüdatif retina dekolmanı

Mantar veya yakalık düğmesi görünümü

Tümör Bruch membranını geçerek büyüdüğünde karakteristik:

• Mantar şekli
• Yakalık düğmesi—collar-button görünümü

gelişebilir.

Bu görünüm melanoma güçlü biçimde işaret eder; ancak her melanomda bulunması zorunlu değildir.

Koroidal nevüs–melanom ayrımı

Koroidal nevüs genellikle:

• Küçük
• Düz veya minimal kabarık
• Stabil
• Kronik RPE değişiklikleri ve drusen içerebilen
• Subretinal sıvı oluşturmayan

bir lezyondur.

Küçük koroidal melanom riskini değerlendirmede TFSOM-DIM ölçütleri kullanılır:

Risk bulgularının sayısı arttıkça nevüsün büyüme ve melanom olma olasılığı yükselir.

Nevus lehine özellikler

• Kalınlığın 2 mm’den az olması
• Üzerinde drusen bulunması
• RPE atrofisi veya halo
• Uzun süreli stabilite
• Subretinal sıvı ve semptom olmaması

Melanom lehine özellikler

• Büyüme
• Kalınlık >2 mm
• Subretinal sıvı
• Turuncu pigment/lipofuscin
• Görsel semptom
• USG’de düşük–orta iç reflektivite
• Çap >5 mm
• Optik diske yakınlık

b-Siliyer cisim melanomu

Siliyer cisim iris arkasında bulunduğundan tümör uzun süre fark edilmeyebilir. Bu nedenle tanı sırasında daha büyük olma eğilimindedir.

Bulgular

• Tek taraflı lens subluksasyonu
• Lokalize veya sektöral katarakt
• Ön kamarada pigment
• Sekonder glokom
• Episkleral sentinel damarlar
• İriste öne doğru itilme
• Gözlük numarasında açıklanamayan değişiklik
• Görme alanı defekti

Sentinel damar

Tümörün üzerindeki genişlemiş episkleral damarlar siliyer cisim melanomu için önemli bir ipucudur.

Prognoz

Siliyer cisim tutulumu bağımsız kötü prognostik faktörlerden biridir:

• Geç tanı edilir.
• Daha büyük tümör hacmine ulaşabilir.
• Ekstraoküler yayılım riski daha yüksektir.
• Metastaz olasılığı artar.

c-İris melanomu

Uveal melanomlar içinde en seyrek ve genellikle en iyi prognozlu olanıdır.

Bulgular

• Büyüyen pigmente iris kitlesi
• İris mimarisinde bozulma
• Ektropion uvea
• Corectopia
• İris damarlarında belirginleşme
• Sektörel katarakt
• Tek taraflı sekonder glokom
• Ön kamaraya pigment veya tümör hücresi yayılımı

İris nevüsünden melanom ayrımı: ABCDEF

İris melanomu daha görünür olduğu ve erken tanı aldığı için koroid ve siliyer cisim melanomlarından genellikle daha iyi seyirlidir.

Tanı

Uveal melanom tanısı çoğu hastada klinik muayene ve görüntülemeyle konur. Her olguda biyopsi zorunlu değildir.

Temel incelemeler

• Dilate fundus muayenesi
• Renkli fundus fotoğrafı
• Optik koherens tomografi
• Fundus otofloresans
• B-mod ultrasonografi
• A-mod ultrasonografi
• Ultrason biyomikroskopisi
• Gerektiğinde floresan veya indosiyanin yeşili anjiyografi
• Seçilmiş olgularda orbital MRG

Ultrasonografi

Tipik özellikler:

• Kubbe veya mantar biçimli kitle
• A-modda düşük–orta iç reflektivite
• Akustik boşluk
• Koroidal kazılma
• Tümör içi vasküler pulsasyon
• Eşlik eden eksüdatif retina dekolmanı

OCT

Özellikle küçük koroidal lezyonlarda:

• Subretinal sıvı
• Fotoreseptör değişiklikleri
• RPE düzensizliği
• Lipofuscin birikimi

gösterilebilir.

Biyopsi

Endikasyonları:

• Tanısal belirsizlik
• Amelanotik tümörün metastazdan ayrılması
• Moleküler prognostik inceleme
• Gen ekspresyon profili veya kromozomal analiz

Yöntemler:

• İnce iğne aspirasyon biyopsisi
• Transvitreal biyopsi
• Transskleral biyopsi

Biyopsi, deneyimli oküler onkoloji merkezlerinde planlanmalıdır.

Ayırıcı tanı

Pigmente lezyonlar

• Koroidal nevüs
• Konjenital RPE hipertrofisi
• RPE adenomu/adenokarsinomu
• Melanositoma
• Koroidal osteom
• Periferik eksüdatif hemorajik korioretinopati

Amelanotik lezyonlar

• Koroid metastazı
• Koroidal hemanjiyom
• Lenfoma
• Posterior sklerit
• Granülom
• Osteom
• Subretinal kanama

Koroid metastazı–melanom ayrımı

Yayılım ve metastaz

Uveanın klasik lenfatik drenajı bulunmadığından uveal melanom esas olarak hematojen yolla metastaz yapar.

En sık metastaz yeri

1. Karaciğer
2. Akciğer
3. Kemik
4. Deri ve yumuşak doku

Uveal melanom metastazında karaciğer tutulumu son derece karakteristiktir. Hastaların önemli bölümünde metastatik hastalığın baskın veya ilk bölgesi karaciğerdir.

Bu özellik konjonktival melanomdan ayrılır. Konjonktival melanom lenfatik yolla preauriküler ve submandibular lenf düğümlerine yayılabilir.

Kötü prognostik faktörler

• Büyük tümör çapı ve kalınlığı
• Siliyer cisim tutulumu
• Ekstraoküler yayılım
• Epiteloid hücre tipi
• Yüksek mitoz
• Monozomi 3
• 8q kazanımı
• BAP1 kaybı
• Gen ekspresyon sınıfı 2
• İleri yaş

Tedavi

Tedavi şu faktörlere göre belirlenir:

• Tümörün yerleşimi
• Çapı ve kalınlığı
• Görme potansiyeli
• Optik disk ve makulayla ilişkisi
• Ekstraoküler yayılım
• Hastanın genel durumu
• Diğer gözün görmesi
• Hastanın tercihi

Küçük ve şüpheli lezyon

• Yakın gözlem
• Seri fotoğraf
• OCT
• Ultrasonografi

Belirgin büyüme veya çoklu risk faktörü varsa tedavi düşünülür.

Plak brakiterapisi

Orta boy uveal melanomlarda en sık kullanılan göz koruyucu tedavilerden biridir.

Radyoaktif plak skleraya, tümörün üzerine gelecek biçimde yerleştirilir.

Kullanılabilen izotoplar:

• İyot-125
• Rutenyum-106
• Palladyum-103

Olası komplikasyonlar:

• Radyasyon retinopatisi
• Radyasyon makülopatisi
• Optik nöropati
• Katarakt
• Neovasküler glokom
• Kuru göz
• Görme kaybı

Proton ışını veya yüklü parçacık tedavisi

• Optik diske veya makulaya yakın tümörler
• Plak yerleşiminin güç olduğu bölgeler
• Bazı büyük veya diffüz tümörler

için kullanılabilir.

Lokal rezeksiyon

Seçilmiş olgularda:

• İridoktom
• İridosiklektomi
• Transskleral lokal rezeksiyon
• Endorezeksiyon

uygulanabilir.

Enükleasyon

Şu durumlarda düşünülür:

• Çok büyük tümör
• Ağrılı ve görmeyen göz
• Kontrolsüz sekonder glokom
• Optik sinir invazyonu
• Yaygın/diffüz tümör
• Belirgin ekstraoküler yayılım
• Göz koruyucu tedavinin uygun olmaması
• Radyoterapi sonrası kontrol edilemeyen nüks

Enükleasyon öncesi rutin dış ışın radyoterapisinin sağkalım avantajı gösterilememiştir.

Ekzenterasyon

Yaygın orbital veya perioküler invazyon gibi çok ileri lokal hastalıkta nadiren uygulanır.

Transpupiller termoterapi

Günümüzde sınırlı endikasyona sahiptir:

• Çok küçük seçilmiş tümörler
• Plak brakiterapisine yardımcı tedavi
• Lokal rezidü veya nüks

Tek başına kullanıldığında lokal nüks riski nedeniyle dikkatli hasta seçimi gerekir. NCI, orta boy tümörlerde göz koruyucu radyoterapiyi; büyük, ağrılı, optik sinire ilerleyen veya bazı yaygın tümörlerde enükleasyonu temel seçenekler arasında belirtmektedir.

Metastatik uveal melanom

Primer göz tümörünün başarılı lokal kontrolü, daha önce gelişmiş mikrometastazları mutlaka ortadan kaldırmaz. Bu nedenle yıllar sonra karaciğer metastazı gelişebilir.

Sistemik tedavi

Tebentafusp

• gp100’e yönelen immün mobilize edici T-hücre reseptörü tedavisidir.
• HLA-A*02:01 pozitif
• Rezeke edilemeyen veya metastatik uveal melanomlu
• Erişkin hastalarda kullanılır.

Tebentafusp, bu hasta grubunda sağkalım avantajı gösteren temel sistemik seçeneklerden biridir. FDA onayı HLA-A*02:01 pozitif hastalarla sınırlıdır.

Önemli yan etkileri:

• Sitokin salınım sendromu
• Ateş
• Hipotansiyon
• Döküntü
• Kaşıntı
• Karaciğer enzim yüksekliği

Diğer seçenekler

Hastaya göre:

• Anti-PD-1 tedavileri
• İpilimumab–nivolumab kombinasyonu
• Klinik araştırmalar
• Karaciğere yönelik tedaviler
• Cerrahi rezeksiyon
• Ablasyon
• Embolizasyon veya radyoembolizasyon
• Perkütan hepatik perfüzyon

değerlendirilebilir.

Uveal melanom, kutanöz melanoma kıyasla klasik immün kontrol noktası inhibitörlerine genellikle daha düşük yanıt verir.

2-Konjonktival malign melanom

Uveal melanomdan ayrı bir tümördür ve biyolojik olarak mukozal/kutanöz melanoma daha yakındır.

Kaynak

• Primer edinilmiş melanozis–atipili konjonktival melanotik intraepitelyal lezyon
• Konjonktival nevüs
• De novo gelişim

Riskli yerleşimler

• Forniks
• Palpebral konjonktiva
• Karünkül
• Plika semilunaris
• Göz kapağı kenarı

Bulber konjonktivada limbus yakınındaki küçük lezyonlar genellikle daha kolay fark edilir ve tedavi edilir.

Klinik

• Büyüyen pigmente konjonktival kitle
• Besleyici damar
• Kalınlaşma
• Nodüler yapı
• Pigmentin korneaya yayılması
• Amelanotik formda pembe-kırmızı kitle

Yayılım

• Lokal nüks
• Preauriküler lenf düğümleri
• Submandibular lenf düğümleri
• Akciğer, karaciğer, beyin gibi uzak organlar

Moleküler özellikler

Uveal melanomdan farklı olarak:

• BRAF
• NRAS
• NF1
• KIT

değişiklikleri görülebilir.

Tedavi

• “No-touch” geniş lokal eksizyon
• Alkol epitelyektomisi
• Çift dondur–çözdür kriyoterapisi
• Seçilmiş yüzeyel hastalıkta topikal mitomisin C veya interferon
• Plak brakiterapisi
• Lenf nodu değerlendirmesi
• İleri olguda sistemik immünoterapi/hedefe yönelik tedavi

Şüpheli konjonktival melanomda rastgele veya parçalı biyopsi yerine tümör yayılımını azaltacak onkolojik cerrahi prensipler önemlidir.

Uveal ve konjonktival melanom farkları

Çok yüksek verimli sınav notları

1. Erişkinde en sık primer intraoküler malignite: Uveal melanom
2. Göz içindeki en sık malign tümör: Metastaz
3. Uveal melanomun en sık yerleşimi: Koroid
4. En seyrek ve en iyi prognozlu uveal melanom: İris melanomu
5. Sinsi ve kötü prognostik yerleşim: Siliyer cisim
6. En sık uzak metastaz: Karaciğer
7. Yayılım yolu: Hematojen
8. İyi prognozlu hücre: İğsi hücre
9. Kötü prognozlu hücre: Epiteloid hücre
10. Başlangıç mutasyonları: GNAQ/GNA11
11. Kötü prognoz: BAP1 kaybı + monozomi 3 + 8q kazanımı
12. İyi prognoz: EIF1AX mutasyonu
13. Koroidal melanomun klasik görünümü: Mantar/collar-button
14. Küçük lezyon risk sistemi: TFSOM-DIM
15. Metastatik HLA-A*02:01 pozitif hastada özgül tedavi: Tebentafusp
16. Konjonktival melanom lenfatik yayılabilir; uveal melanom esas olarak hematojen yayılır.

Çok zor YDUS sorusu

Altmış üç yaşındaki erkek hastada sol gözde fotopsi ve progresif görme alanı kaybı gelişmiştir. Fundus muayenesinde ekvator posteriorunda 7 mm çapında, 3,2 mm kalınlığında pigmente koroidal kitle; OCT’de subretinal sıvı ve otofloresansta turuncu pigment saptanmıştır. Ultrasonografide düşük iç reflektivite izlenmektedir. Plak brakiterapisi sırasında prognostik inceleme amacıyla biyopsi yapılmıştır.

Aşağıdaki moleküler bulgu kombinasyonlarından hangisi bu hastada karaciğer metastazı riskinin en yüksek olduğunu gösterir?

A) Disomi 3, EIF1AX mutasyonu ve kromozom 6p kazanımı
B) GNAQ mutasyonu, disomi 3 ve korunmuş BAP1 ekspresyonu
C) Monozomi 3, BAP1 kaybı ve kromozom 8q kazanımı
D) SF3B1 mutasyonu, disomi 3 ve BAP1 nükleer ekspresyonunun korunması
E) BRAF V600E mutasyonu, 9p21 delesyonu ve KIT amplifikasyonu

Doğru cevap: C) Monozomi 3, BAP1 kaybı ve kromozom 8q kazanımı

Açıklama

Uveal melanomda monozomi 3, BAP1 inaktivasyonu ve 8q kazanımı, sınıf 2 yüksek riskli moleküler profille ve erken metastazla güçlü biçimde ilişkilidir. Uzak metastazın en karakteristik hedefi karaciğerdir.

• EIF1AX: Düşük metastaz riski
• SF3B1: Daha çok geç gelişen metastaz
• GNAQ/GNA11: Tümör gelişimini başlatan sürücü mutasyonlardır; tek başına metastatik riski belirlemez.
• BRAF V600E: Uveal melanomdan çok kutanöz ve bazı konjonktival melanomlarda görülür.

Soru kökündeki TFSOM-DIM bulguları: Kalınlık >2 mm, subretinal sıvı, semptom, turuncu pigment, ultrasonografik akustik boşluk ve çap >5 mm; lezyonun koroidal nevüsten çok melanom olduğunu destekler.