α₁-antitripsin eksikliğinde; KC’ de Mutant Z proteininin hepatosit endoplazmik retikulumunda yanlış katlanması, polimerleşmesi ve birikmesine bağlı toksik işlev kazanımı görülürken, AC’ de ise fonksiyonel α₁-antitripsinin azalması ve nötrofil elastazının inhibe edilememesine bağlı antiproteaz işlev kaybı (panasiner-panlobuler amfizem) oluşur.

Kırk iki yaşındaki erkek hasta giderek artan efor dispnesi ve karaciğer enzimlerinde hafif yükselme nedeniyle değerlendiriliyor. On sekiz paket-yıl sigara öyküsü bulunan hastanın yüksek çözünürlüklü akciğer BT’sinde alt loblarda belirgin, diffüz asinüs tutulumu gösteren amfizem saptanıyor. Serum α₁-antitripsin düzeyi düşüktür.

Karaciğer biyopsisinde özellikle periportal hepatositlerde yuvarlak, eozinofilik sitoplazmik globüller izleniyor. Bu globüller:

• PAS ile pozitif,
• Diyastaz uygulamasından sonra pozitifliğini koruyor,
• α₁-antitripsin immünohistokimyasıyla boyanıyor.

Genetik incelemede SERPINA1 Z aleli için homozigotluk (Pi*ZZ) saptanıyor.

Bu hastalığın karaciğer ve akciğerde oluşturduğu hasarın mekanizmalarını birlikte en doğru açıklayan seçenek hangisidir?

A) Karaciğer hastalığı dolaşımdaki nötrofil elastazının hepatositleri parçalamasından, akciğer hastalığı ise mutant proteinin tip II pnömositlerde birikmesinden kaynaklanır.
B) Her iki organdaki hasar da mutant α₁-antitripsinin hücre içinde birikmesine bağlı toksik işlev kazanımı sonucunda gelişir.
C) Karaciğer hastalığı mutant proteinin hepatosit endoplazmik retikulumunda polimerleşerek birikmesine; akciğer hastalığı ise azalan antiproteaz aktivitesi nedeniyle nötrofil elastazının alveol duvarını yıkmasına bağlıdır.
D) Karaciğer globülleri glikojen birikimini gösterir; diyastaz direnci glikojen depo hastalığını destekler.
E) Akciğer hastalığı α₁-antitripsinin aşırı sentezine bağlı santrasiner amfizemdir; karaciğer hastalığı ise otoimmün hepatite bağlıdır.

Doğru cevap: C

Temel mekanizma: bir hastalık, iki farklı patogenez

α₁-antitripsin eksikliğinde karaciğer ve akciğer hastalığı aynı mekanizmayla oluşmaz:

Karaciğer: toksik işlev kazanımı

Normal α₁-antitripsin esas olarak hepatositlerde sentezlenerek kana salgılanır. Z alelindeki klasik değişiklik; Glu342Lys mutant proteinin yanlış katlanmasına neden olur.

Yanlış katlanmış protein:

1. Endoplazmik retikulumdan salgılanamaz.
2. Polimerleşerek hepatosit içinde birikir.
3. ER stresi ve proteostaz bozukluğu oluşturur.
4. Apoptoz, rejenerasyon ve fibrogenez gelişir.
5. Süreç kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma ilerleyebilir.

Bu nedenle karaciğer hastalığının nedeni serumdaki α₁-antitripsin azlığı değil, mutant proteinin hepatosit içinde tutulmasıdır.

Null alellerde hiç α₁-antitripsin sentezlenmeyebilir. Serum düzeyi çok düşük olmasına rağmen hepatosit içinde birikecek mutant protein bulunmadığından klasik Z aleline bağlı karaciğer hasarı beklenmez. Bu önemli bir YDUS tuzağıdır.

Akciğer: antiproteaz işlev kaybı

α₁-antitripsinin temel hedefi nötrofil elastazıdır.

Normal durumda:α1​-antitripsin⊣no¨trofil elastazı

Eksiklikte:α1​-antitripsin↓→elastaz aktivitesi↑→alveoler elastin yıkımı→amfizem

Amfizem özellikleri:

• Pan-asiner/panlobüler
• Alt lob ve bazal bölgelerde daha belirgin
• Genç yaşta ortaya çıkabilir
• Sigara ile belirgin biçimde hızlanır

Sigara ayrıca oksidan etkisiyle α₁-antitripsinin aktif merkezindeki metiyonini oksitleyerek proteaz inhibitör işlevini azaltır.

PAS-D globülleri neden önemlidir?

PAS boyası karbonhidrattan zengin yapıları boyar. Diyastaz ise hepatosit glikojenini parçalar.

• Glikojen: PAS pozitif, diyastazdan sonra kaybolur.
• α₁-antitripsin globülü: PAS pozitif ve diyastaza dirençlidir.

PAS(+), diyastaz direnc¸​li periportal globu¨l⇒α1​-antitripsin birikimi​

Globüllerin dağılımı genellikle zone 1/periportal ağırlıklıdır ve α₁-antitripsin immünohistokimyasıyla doğrulanabilir. Bununla birlikte PAS-D globülleri tek başına mutlak patognomonik değildir; uygun klinik bağlam, serum düzeyi ve fenotip/genotip analizi gerekir.

Kalıtım düzeltmesi

Görselde hastalık “otozomal resesif” olarak yazılmıştır. Daha doğru ifade:

SERPINA1 alelleri otozomal kodominant olarak ifade edilir.

Başlıca fenotipler:

Seçeneklerin açıklaması

• A yanlış: Karaciğer hasarı elastazdan değil, mutant proteinin hepatositte birikmesinden kaynaklanır.
• B yanlış: Akciğer hasarı hücre içi mutant protein birikiminden değil, antiproteaz işlev kaybından gelişir.
• D yanlış: Diyastaz glikojeni sindirir. Diyastaza dirençli PAS pozitif globüller mutant α₁-antitripsin agregatlarını düşündürür.
• E yanlış: α₁-antitripsin eksikliğinde pan-asiner amfizem görülür. Santrasiner amfizem özellikle sigarayla ilişkilidir.

Sınav karşılaştırması

YDUS altın cümlesi:
Karaciğerde toksik işlev kazanımı; akciğerde antiproteaz işlev kaybı.