Osteositlerin ayrıntılı yapısı ve işlevleri

Osteositler, osteoblastların sentezledikleri osteoid matriks içinde hapsolup farklılaşmasıyla oluşan matür kemik hücreleridir. Ancak pasif biçimde matriks içinde kalan hücreler değildir; kemiğin mekanik yükü algılayan, yeniden şekillenmeyi yöneten ve fosfat metabolizmasını düzenleyen temel hücreleridir.

Verilen açıklamadaki şu ifade düzeltilmelidir:

“Kanaliküller osteositlerin beslenmesinde çok az rol alırlar” ifadesi yanlıştır.

Kanaliküller, osteositlerin:

• Beslenmesi,
• Oksijenlenmesi,
• Metabolik atıklarının uzaklaştırılması,
• Hücreler arası haberleşmesi,
• Mekanik yükü algılaması

için hayati öneme sahiptir.

Osteoblasttan osteosite dönüşüm

[
\text{Osteoprogenitör hücre}
\rightarrow
\text{Osteoblast}
\rightarrow
\text{Osteoid içine gömülen osteoblast}
\rightarrow
\text{Osteosit}
]

Osteoblast osteoid içine gömülürken:

• Kübik şeklini kaybeder.
• Hücre gövdesi küçülür.
• Uzun dendritik uzantılar geliştirir.
• Protein sentez organelleri azalır.
• Osteosit lakünasına yerleşir.
• Uzantılarını kanaliküllere gönderir.

Başlıca farklılaşma belirteçleri:

• DMP1
• PHEX
• MEPE
• SOST/sklerostin
• FGF23
• E11/podoplanin
• Connexin-43

Laküna–kanalikül sistemi

Lakünalar

Osteosit gövdesinin bulunduğu mineralize matriks içindeki küçük boşluklardır.

• Her lakünada genellikle bir osteosit bulunur.
• Lameller arasında yerleşir.
• Osteosit öldüğünde laküna boş görünebilir.
• Howship lakünasıyla karıştırılmamalıdır.

Kanaliküller

Lakünalardan çevreye uzanan mikroskobik kanalcıklardır.

İçlerinde:

• Osteositlerin dendritik sitoplazmik uzantıları
• Perisellüler sıvı
• Proteoglikandan zengin perisellüler matriks

bulunur.

Kanaliküller:

• Komşu osteosit lakünalarını birbirine bağlar.
• Osteositleri kemik yüzeyindeki osteoblast ve lining hücrelerine bağlar.
• Havers kanalındaki damarlarla osteositler arasında madde değişimini sağlar.
• Mekanik yükle oluşan sıvı akımının gerçekleştiği sistemdir.

Kanaliküllerin içinde osteosit gövdesi değil, esas olarak osteosit uzantıları bulunur.

Osteositlerin beslenmesi

Mineralize kemik matriksi damarların doğrudan osteosite ulaşmasına izin vermez. Beslenme şu yolla sağlanır:

[
\text{Havers damarı}
\rightarrow
\text{Doku sıvısı}
\rightarrow
\text{Kanaliküller}
\rightarrow
\text{Osteosit uzantıları ve gövdesi}
]

Taşınan maddeler:

• Oksijen
• Glukoz
• Aminoasitler
• İyonlar
• Hormonlar
• Küçük sinyal molekülleri

Atık ürünler aynı ağla ters yönde uzaklaştırılır.

Dolayısıyla kanaliküllerin tıkanması veya osteosit ağının bozulması:

• Osteosit hipoksisi,
• Apoptoz,
• Mikrohasar çevresinde remodeling aktivasyonu

ile sonuçlanabilir.

Gap junctionlar

Komşu osteositlerin kanaliküller içindeki uzantıları birbirine temas eder. Hücreler arasında gap junctionlar bulunur.

Başlıca protein:

[
\boxed{\text{Connexin-43 — Cx43/GJA1}}
]

Gap junctionlardan geçebilen maddeler:

• Ca²⁺
• IP₃
• cAMP
• Küçük metabolitler
• Elektriksel ve iyonik sinyaller

Osteositler yalnız birbirleriyle değil:

• Osteoblastlarla,
• Kemik yüzey hücreleriyle,
• Bazı osteoprogenitör hücrelerle

de bağlantı kurabilir.

Connexin-43 ayrıca eşleşmemiş hemikanallar oluşturabilir. Bu kanallardan ATP ve prostaglandin E₂ gibi mekanik yanıt mediyatörleri salınabilir.

Osteositlerin başlıca görevleri

1. Mekanosensörlük

Osteositler kemiğin temel mekanik yük algılayıcı hücreleridir.

Kemiğe yük bindiğinde matriks çok hafif biçimde deformasyona uğrar. Bu deformasyon kanaliküllerdeki sıvının hareket etmesine neden olur:

[
\text{Mekanik yük}
\rightarrow
\text{Kanaliküler sıvı akımı}
\rightarrow
\text{Osteosit membranında kesme kuvveti}
\rightarrow
\text{Mekanik sinyal}
]

Olası algılayıcı yapılar:

• Primer siliyum
• αvβ3 integrinler
• Piezo1 iyon kanalı
• Connexin-43 hemikanalları
• Hücre iskeleti
• Fokal adezyon kompleksleri

Mekanik yük altında

• Sklerostin azalır.
• Wnt/β-katenin aktivitesi artar.
• Osteoblast farklılaşması ve kemik yapımı artar.
• PGE₂ ve nitrik oksit salınabilir.

İmmobilizasyonda

• Sklerostin artar.
• Wnt sinyali azalır.
• RANKL/OPG oranı artabilir.
• Osteoklastik rezorpsiyon artar.
• Kemik kaybı gelişir.

2. Sklerostin–Wnt sistemi

Olgun osteositlerin ürettiği sklerostin, SOST geni tarafından kodlanan bir glikoproteindir.

Sklerostin:

• Osteoblastlardaki LRP5/6 koreseptörlerine bağlanır.
• Wnt/β-katenin sinyalini baskılar.
• Osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini azaltır.
• Kemik yapımını inhibe eder.

[
\text{Sklerostin}\uparrow
\rightarrow
\text{Wnt/β-katenin}\downarrow
\rightarrow
\text{Osteoblast aktivitesi}\downarrow
]

Mekanik yük ve aralıklı PTH etkisi sklerostini azaltır:

[
\text{Sklerostin}\downarrow
\rightarrow
\text{Wnt}\uparrow
\rightarrow
\text{Kemik yapımı}\uparrow
]

Klinik bağlantılar

Romosozumab:

• Kemik yapımını artırır.
• Kemik rezorpsiyonunu azaltır.
• Osteoporozda kullanılabilir.

3. RANKL–OPG sistemi ve osteoklastların kontrolü

Osteositler erişkin kemikte önemli RANKL kaynağıdır.

RANKL

• Osteoklast öncüsündeki RANK reseptörüne bağlanır.
• NF-κB, c-Fos ve NFATc1’i aktive eder.
• Osteoklast farklılaşmasını artırır.

OPG

• RANKL için yalancı reseptördür.
• RANKL–RANK etkileşimini engeller.
• Osteoklastogenez ve kemik rezorpsiyonunu azaltır.

4. PTH’nin osteosit üzerindeki etkisi

Osteositlerde PTH1R bulunur. PTH osteosite doğrudan bağlanabilir ancak kemik rezorpsiyonunu büyük ölçüde osteoklastların uyarılması üzerinden gerçekleştirir.

Sürekli PTH yüksekliği

Primer veya sekonder hiperparatiroidide:

• Osteosit/osteoblast RANKL ekspresyonu artar.
• OPG azalabilir.
• Osteoklast öncülerinin farklılaşması artar.
• Kemik rezorpsiyonu artar.
• Kortikal kemikte subperiostal rezorpsiyon gelişebilir.

Aralıklı PTH etkisi

Aralıklı PTH/PTHrP analoğu uygulaması:

• Sklerostini azaltır.
• Wnt sinyalini artırır.
• Osteoblast sayısını ve yaşam süresini artırır.
• Net anabolik etki oluşturabilir.

Bu prensiple kullanılan ilaçlar:

• Teriparatid
• Abaloparatid

Sürekli PTH katabolik; aralıklı PTH anabolik etki gösterir.

5. Osteositik osteoliz

“Osteosit PTH etkisiyle osteoliz yapar” ifadesi tarihsel olarak osteositik osteoliz veya perilaküner osteoliz şeklinde açıklanmıştır.

Güncel anlamıyla osteositler:

• Laküna çevresindeki matriksi sınırlı ölçüde çözebilir.
• Kanalikül çevresindeki mineral ve organik matriksi yeniden düzenleyebilir.
• Laküna ve kanalikül çapını değiştirebilir.

Bu olay daha doğru biçimde:

olarak adlandırılır.

Mekanizma

Aktive osteositlerde:

• Karbonik anhidraz II
• V-tipi H⁺-ATPaz
• Katepsin K
• MMP13
• TRAP

gibi osteoklast benzeri rezorpsiyon molekülleri artabilir.

Sonuçta:

• Laküna çevresinde asidifikasyon
• Hidroksiapatit çözünmesi
• Kollajen ve matriks proteinlerinin sınırlı yıkımı
• Kalsiyum ve fosfat serbestlenmesi

gelişebilir.

Hangi durumda önemlidir?

Özellikle:

• Laktasyon
• Uzamış PTH/PTHrP uyarısı
• Ciddi kalsiyum gereksinimi
• Bazı hiperparatiroidi durumları

sırasında belirginleşebilir.

Laktasyonda meme dokusundan PTHrP salınması:

• Kemik rezorpsiyonunu artırır.
• Osteositik perilaküner remodeling oluşturabilir.
• Sütten kesilme sonrasında lakünalar yeniden mineralize olabilir.

Önemli düzeltme

Osteositik osteoliz, normal sistemik kalsiyum düzenlenmesinin tek veya temel mekanizması değildir. PTH’nin kemikten kalsiyum serbestleştirici ana etkisi:

üzerindendir.

6. Osteosit apoptozu ve hedeflenmiş remodeling

Mikroçatlak oluştuğunda hasarlı bölgedeki osteositler apoptoza gider.

Bu bölgenin çevresindeki canlı osteositlerde:

• RANKL artar.
• OPG azalabilir.
• Osteoklast öncüleri bölgeye çağrılır.
• Hasarlı kemik hedeflenmiş olarak rezorbe edilir.
• Ardından osteoblastlar yeni kemik oluşturur.

Böylece osteosit ağı, kemikteki mikrohasarın yerini osteoklastlara bildiren bir gözetim sistemi gibi çalışır.

7. Osteositlerin endokrin işlevi: FGF23

Osteositler ve geç dönem osteoblastlar FGF23 salgılar.

FGF23, böbrekte FGFR–α-Klotho kompleksi üzerinden etki gösterir:

• Proksimal tübülde NaPi-IIa ve NaPi-IIc taşıyıcılarını azaltır.
• Fosfat geri emilimini azaltır.
• Fosfatüri oluşturur.
• 1α-hidroksilazı baskılar.
• 24-hidroksilazı artırır.
• 1,25-(OH)₂D düzeyini azaltır.

FGF23 artışıyla ilişkili hastalıklar

• X’e bağlı hipofosfatemik raşitizm: PHEX
• Otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm: FGF23
• Otozomal resesif hipofosfatemik raşitizm: DMP1, ENPP1
• Tümör ilişkili osteomalazi: fosfatonin/FGF23 salgılayan tümör
• Kronik böbrek hastalığı

DMP1 ve PHEX’in rolü

DMP1 ve PHEX, osteosit olgunlaşması ve FGF23 kontrolünde önemlidir.

Fonksiyon kaybında:

• FGF23 artar.
• Renal fosfat kaybı gelişir.
• 1,25-(OH)₂D uygunsuz şekilde düşük veya normal kalır.
• Raşitizm/osteomalazi oluşur.

Osteosit, osteoblast ve osteoklast karşılaştırması

Verilen ifadelerin düzeltilmiş biçimi

Osteositler, lameller kemikte lakünalarda bulunan osteoblast kökenli matür kemik hücreleridir. Dendritik uzantıları kanaliküller içerisinde seyreder ve komşu osteositler, osteoblastlar ve kemik yüzey hücreleriyle başlıca connexin-43 içeren gap junctionlar kurar. Laküna–kanalikül sistemi osteositlerin beslenmesi, atık uzaklaştırması, hücreler arası iletişimi ve mekanik yükü algılaması için zorunludur. PTH, osteositlerde RANKL artışı ve sklerostin azalması oluşturur; sürekli PTH uyarısı osteoklastik rezorpsiyonu artırır. Osteositler ayrıca özellikle laktasyon gibi durumlarda perilaküner–kanaliküler matriksi sınırlı biçimde rezorbe edebilir.

Çok zor YDUS sorusu

Deneysel bir hayvan modelinde osteositlere özgü connexin-43 kaybı oluşturuluyor. Hayvanlarda kemik mineral yoğunluğu başlangıçta korunmasına rağmen mekanik yüklenmeye verilen anabolik yanıtın azaldığı, mikroçatlak çevresinde osteosit apoptozunun arttığı ve hedeflenmiş kemik remodelingi bozulduğu görülüyor. Kanaliküler sıvı akımı mevcut olmasına rağmen osteositler arasında Ca²⁺ ve IP₃ sinyallerinin yayılımı gerçekleşmiyor.

Aynı modelde sürekli PTH infüzyonu uygulandığında osteoklastik rezorpsiyonun artabilmesi için osteositlerden salınması veya sunulması gereken temel mediyatör hangisidir?

A) Sklerostin
B) Osteokalsin
C) RANKL
D) Osteonektin
E) FGF23

Doğru cevap: C) RANKL

Açıklama

Connexin-43, osteosit uzantıları arasındaki gap junctionların temel bileşenidir. Bu bağlantılar:

• Ca²⁺,
• IP₃,
• cAMP,
• Küçük metabolitler

gibi sinyallerin osteosit ağı boyunca yayılmasını sağlar. Connexin-43 kaybı mekanik sinyal iletimini, hücre yaşamını ve mikrohasara verilen remodeling yanıtını bozar.

Sürekli PTH etkisinde ise:

1. PTH osteositlerdeki PTH1R’ye bağlanır.
2. Osteositlerde RANKL ekspresyonu artar.
3. RANKL osteoklast öncülerindeki RANK’a bağlanır.
4. NF-κB, c-Fos ve NFATc1 aktive olur.
5. Osteoklast farklılaşması ve kemik rezorpsiyonu artar.

Diğer seçenekler

• A) Sklerostin: Wnt/β-katenin yolunu baskılayarak osteoblastik kemik yapımını azaltır. PTH sklerostini genellikle azaltır.
• B) Osteokalsin: Osteoblast kökenli, K vitaminine bağımlı matriks proteinidir; osteoklast farklılaşmasının temel sinyali değildir.
• D) Osteonektin: Kollajen ile hidroksiapatit arasındaki matriks bağlantısına katkı sağlar.
• E) FGF23: Renal fosfat atılımını artırır ve kalsitriol sentezini azaltır; osteoklastogenezin temel mediyatörü değildir.

YDUS ezberi

• Kanalikül: beslenme + iletişim + mekanik algılama
• Cx43: osteosit gap junctionu
• Sklerostin: Wnt’yi inhibe eder
• RANKL: osteoklastı uyarır
• FGF23: fosfatüri yapar
• Sürekli PTH: RANKL ↑ → rezorpsiyon
• Aralıklı PTH: sklerostin ↓ → kemik yapımı
• Osteositik osteoliz: perilaküner–kanaliküler remodeling

Aşağıdakilerden hangisi osteositlerle ilgili olarak yanlıştır?

A) Osteolizise neden olurlar
B) Çok sayıda prosesuslara sahiptirler
C) Kanaliküller içersindeki kapillerler ile beslenirler (Doğru Cevap)
D) Birbirlerine gap junctionslarla bağlıdırlar
E) Parathormon stimulasyonuna duyarlıdırlar

Osteositler, kemiğin lameller yapılar içerisinde yer alan lakünalarında yer alan matür kemik hücreleridirler. Kanaliküller, osteositlerin beslenmesinde çok az rol alırlar. Kanaliküller içerisindeki osteosit oluşumları, birbirlerine gap junctions ile bağlıdırlar.

Parathormon stimülasyonu ile osteositler, osteolizise (kalsiyum serbestlenmesine) neden olur.