Glikozilasyon ve fosforilasyon inhibitörleri

yazar

1-Glikozilasyon inhibitörleri

A. N-bağlı glikozilasyon inhibitörleri

İnhibitörHedef/basamakTemel sonuç
TunikamisinDPAGT1; GlcNAc-1-P’nin dolikol-P’ye aktarılmasıN-glikozilasyon başlayamaz
DeoksinojirimisinER α-glikozidaz I–IIGlukoz budanması bozulur
CastanosperminER α-glikozidaz I–IIKalneksin kalite kontrolü bozulur
KifunensinER/Golgi α-mannozidaz IYüksek mannozlu N-glikanlar birikir
SwainsoninGolgi α-mannozidaz IIKompleks N-glikan oluşumu bozulur
1-Deoksimannojirimisinα-mannozidaz IMannoz budanması bozulur

B. O-bağlı glikozilasyon inhibitörleri

İnhibitörEtki
Benzil-α-GalNAcMüsin tipi O-glikozilasyonun uzamasını engeller
GalNAc analoglarıO-glikan zincir sentezini bozar
Bazı fluorlanmış şeker analoglarıGlikoziltransferazları veya şeker nükleotidi oluşumunu inhibe eder

C. Dolaylı glikozilasyon inhibitörleri

MaddeMekanizma
Brefeldin AER–Golgi veziküler taşınmasını bozar
MonensinGolgi pH ve iyon dengesini bozar
2-deoksiglukozGlukoz metabolizması ve glikan sentezini bozar
2-fluorofukozFucosilasyonu azaltır
KloratPAPS sentezini azaltarak glikan sülfatlanmasını bozar

II. Protein fosforilasyonu inhibitörleri

A. Protein kinaz inhibitörleri

İnhibitörBaşlıca hedef
StaurosporinGeniş spektrumlu protein kinaz inhibitörü
GenisteinProtein tirozin kinazları
H-89PKA
BisindolilmaleimidPKC
Calphostin CPKC
WortmanninPI3K
LY294002PI3K
KN-62/KN-93Ca²⁺/kalmodulin bağımlı kinaz II
ML-7Miyozin hafif zincir kinazı
RapamisinmTORC1 yolunu baskılar

B. Protein fosfataz inhibitörleri

Fosfataz inhibitörleri fosforilasyonu azaltmaz; tam tersine, defosforilasyonu engelleyerek proteinin fosforile kalmasına neden olur.

İnhibitörHedefNet sonuç
Okadaik asitPP2A, yüksek dozda PP1Fosforilasyon ↑
Calyculin APP1 ve PP2AFosforilasyon ↑
SiklosporinKalsinörin/PP2BNFAT aktivasyonu ↓
TakrolimusKalsinörin/PP2BNFAT aktivasyonu ↓
Sodyum ortovanadatProtein tirozin fosfatazlarıTirozin fosforilasyonu ↑
FlorürBazı serin/treonin fosfatazlarıFosforilasyon ↑

III. Oksidatif fosforilasyon inhibitörleri

Elektron taşıma zinciri inhibitörleri

Kompleks/basamakİnhibitörler
Kompleks IRotenon, amital, pierisidin A
Kompleks IIMalonat, TTFA
Kompleks IIIAntimisin A
Kompleks IVSiyanür, karbonmonoksit, azid, hidrojen sülfür
ATP sentazOligomisin
ADP/ATP translokazAtraktilozid, bongkrekik asit
Fosfat taşıyıcısıMersalil, N-etilmaleimid

V. Oksidatif fosforilasyon ayırıcıları

Ayırıcılar elektron taşınmasını ATP sentezinden ayırır; doğrudan inhibitörlerden farklıdır.

AyırıcıÖzellik
2,4-dinitrofenolProtonofor
FCCP/CCCPDeneysel protonofor
Termogenin/UCP1Kahverengi yağ dokusunda fizyolojik
Yüksek doz salisilatProton gradyanını bozabilir
UCP2/UCP3Endojen uncoupling proteinleri

Glikozilasyon ve fosforilasyon inhibitörleri — tek tablo

Ana süreçİnhibitörHedef/basamakTemel sonuçTUS–YDUS anahtarı
N-glikozilasyonTunikamisinDPAGT1; GlcNAc-1-P’nin dolikol-P’ye aktarılmasıN-glikan öncülü oluşamazDolikol–N-glikozilasyon başlangıcı
N-glikozilasyonDeoksinojirimisinER α-glikozidaz I–IIGlukoz budanması ve protein katlanması bozulurER–glukoz budama
N-glikozilasyonCastanosperminER α-glikozidaz I–IIKalneksin/kalretikulin kalite kontrolü bozulurDeoksinojirimisin benzeri
N-glikozilasyonKifunensinER/Golgi α-mannozidaz IYüksek mannozlu N-glikanlar birikirMannozidaz I
N-glikozilasyonSwainsoninGolgi α-mannozidaz IIKompleks N-glikan oluşamazMannozidaz II
O-glikozilasyonBenzil-α-GalNAcMüsin tipi O-glikan uzamasıO-glikozilasyon bozulurSer/Thr–O-bağlı
ER–Golgi taşımasıBrefeldin AARF/COPI aracılı veziküler taşımaGolgi yapısı ve glikan işlenmesi bozulurDolaylı inhibitör
ER–Golgi işlenmesiMonensinGolgi H⁺/Na⁺ iyon dengesiGolgi pH’sı ve glikoprotein işlenmesi bozulurİyonofor
Protein kinazıStaurosporinÇok sayıda protein kinazProtein fosforilasyonu ↓Geniş spektrumlu kinaz inhibitörü
Protein kinazıGenisteinProtein tirozin kinazlarıTirozin fosforilasyonu ↓Tirozin kinaz
Protein kinazıH-89PKAcAMP–PKA sinyali ↓PKA
Protein kinazıBisindolilmaleimidPKCPKC aracılı fosforilasyon ↓PKC
Protein kinazıWortmannin/LY294002PI3KPIP₃–AKT sinyali ↓PI3K
Protein kinazıKN-93CaMK-IICa²⁺/kalmodulin sinyali ↓CaMK-II
Protein fosfatazıOkadaik asitPP2A; yüksek dozda PP1Defosforilasyon ↓, fosforilasyon ↑Fosfataz inhibisyonu
Protein fosfatazıCalyculin APP1 ve PP2AProteinler fosforile kalırPP1–PP2A
Protein fosfatazıSiklosporinSiklofilin–kalsinörin/PP2BNFAT aktivasyonu ve IL-2 ↓Kalsinörin
Protein fosfatazıTakrolimusFKBP12–kalsinörin/PP2BNFAT aktivasyonu ve IL-2 ↓Kalsinörin
Protein fosfatazıOrtovanadatTirozin fosfatazlarıTirozin fosforilasyonu ↑PTP inhibitörü
Oksidatif fosforilasyonRotenon, amitalKompleks INADH’den KoQ’ya elektron aktarımı dururKompleks I
Oksidatif fosforilasyonMalonatKompleks II/süksinat dehidrogenazSüksinat → fumarat ve elektron aktarımı ↓Kompleks II
Oksidatif fosforilasyonAntimisin AKompleks IIIKoQ’dan sitokrom c’ye elektron aktarımı dururKompleks III
Oksidatif fosforilasyonSiyanür, CO, azid, H₂SKompleks IV/sitokrom c oksidazO₂’ye elektron aktarımı dururKompleks IV
Oksidatif fosforilasyonOligomisinATP sentazın F₀ proton kanalıProton dönüşü ve ATP sentezi dururATP sentaz
Oksidatif fosforilasyonAtraktilozid/bongkrekik asitADP/ATP translokazMitokondriyal ADP–ATP değişimi dururANT inhibitörü
Ayırıcılar2,4-DNP, FCCPProton gradyanını dağıtırATP ↓, O₂ tüketimi ↑, ısı ↑Kimyasal ayırıcı
AyırıcılarTermogenin/UCP1Kahverengi yağda proton kaçağıIsı üretimi ↑Fizyolojik ayırıcı
AyırıcılarYüksek doz salisilatProtonofor etkiATP ↓, O₂ tüketimi ve ısı ↑Salisilat toksisitesi