Progresif myoklonik epilepsi tip 1 diğer adıyla Unverricht–Lundborg hastalığı

Aşağıdakilerden hangisi üçlü nükleotid tekrarı ile oluşan hastalıklardan birdir?

A) Kongenital muskuler distrofi

B) Renk körlüğü

C) Hipokondroplazi

D) Progresif myoklonik epilepsi tip 1

E) Adrenolökodstrofi

Doğru cevap D

Progresif miyoklonik epilepsi tip 1 — EPM1

Progresif miyoklonik epilepsi tip 1 (EPM1), diğer adıyla Unverricht–Lundborg hastalığı, çocukluk–ergenlik döneminde başlayan; uyaranla tetiklenen miyoklonus, jeneralize tonik-klonik nöbetler ve ilerleyici ataksiyle karakterize otozomal resesif nörodejeneratif hastalıktır.

Genetik ve patogenez

EPM1, kromozom 21q22.3 bölgesindeki CSTB geninin iki allelini etkileyen patojenik varyantlardan kaynaklanır.

CSTB geni:

• Sistatin B proteinini kodlar.
• Sistatin B, katepsin ailesindeki lizozomal sistein proteazlarının inhibitörüdür.
• Nöronları oksidatif stres ve kontrolsüz proteolitik hasardan korumaya katkıda bulunur.

Sistatin B azalınca:

• Lizozomal proteaz kontrolü bozulur.
• Oksidatif stres ve nöronal hasar artar.
• Mikroglial aktivasyon ve nöroinflamasyon gelişir.
• Özellikle motor sistem ve serebellar ağlarda dejenerasyon ortaya çıkar.

Dodekamer tekrar genişlemesi

Hastaların yaklaşık %90’ında CSTB geninin promotör bölgesindeki 12 bazlık tekrar dizisinin iki allelde genişlemesi bulunur.

Normalde tekrar sayısı yaklaşık 2–3 iken hastalık allellerinde belirgin şekilde artar. Bunun sonucunda CSTB transkripsiyonu ve sistatin B üretimi büyük ölçüde azalır.

Standart ekzom dizilemesi promotör tekrar genişlemesini göstermeyebilir. Klinik şüphe varsa özel tekrar genişlemesi analizi gerekir.

Klinik özellikler

1. Uyaranla tetiklenen miyoklonus

EPM1’in en karakteristik bulgusudur.

Miyoklonus:

• Ani ve kısa süreli
• Şok benzeri
• Asimetrik veya multifokal
• Aksiyonla artan
• Pozitif ya da negatif olabilir.

Tetikleyiciler:

• Parlak veya yanıp sönen ışık
• Ani ses
• Dokunma
• Hareket etme
• İnce motor aktivite
• Stres ve heyecan
• Yorgunluk
• Uykusuzluk

Negatif miyoklonus, kas aktivitesinin kısa süreli kaybına bağlı düşme veya eldeki eşyanın fırlaması şeklinde görülebilir.

2. Epileptik nöbetler

• Jeneralize tonik-klonik nöbetler
• Miyoklonik nöbetler
• Nadiren absans nöbetleri

Jeneralize tonik-klonik nöbetler çoğunlukla antiepileptik tedaviye yanıt verir. Aksiyon miyoklonusu ise daha dirençli olabilir.

3. İlerleyici nörolojik bozukluk

Zaman içerisinde:

• Serebellar ataksi
• İntansiyon tremoru
• Dizartri
• Koordinasyon bozukluğu
• Dengesizlik
• Yürüme güçlüğü
• Düşmeler

gelişebilir.

İlerleme ilk yıllarda daha belirgindir; birçok hastada daha sonra görece stabil bir döneme girebilir.

4. Bilişsel ve psikiyatrik özellikler

Lafora hastalığından farklı olarak:

• Ağır ve hızlı ilerleyen demans beklenmez.
• Genel zihinsel kapasite büyük ölçüde korunabilir.
• İşlem hızı ve sözel bellekte hafif bozulma olabilir.
• Depresyon, anksiyete ve emosyonel labilite görülebilir.

EEG bulguları

• Normal veya hafif yavaşlamış zemin aktivitesi
• Jeneralize diken-dalga deşarjları
• Jeneralize çoklu diken-dalga deşarjları
• Belirgin fotosensitivite
• Fotoparoksismal yanıt
• Miyoklonusla zaman ilişkili kortikal deşarjlar
• REM uykusunda polispike deşarjlar

Hastalığın erken dönemlerinde EEG anormallikleri daha belirgin olabilir.

Görüntüleme

• Hastalığın başlangıcında beyin MRG genellikle normaldir.
• İleri dönemde hafif kortikal ve serebellar atrofi görülebilir.
• Pons, medulla ve beyaz cevher yollarında dejeneratif değişiklikler gelişebilir.
• Lafora hastalığındaki gibi tanısal hücre içi depo cisimcikleri bulunmaz.

Tanı

Tanı şu bileşenlerle konur:

1. Çocukluk–ergenlik döneminde başlayan aksiyon ve uyaran duyarlı miyoklonus
2. Jeneralize tonik-klonik nöbetler
3. İlerleyici ataksi ve koordinasyon bozukluğu
4. EEG’de fotosensitivite ve jeneralize polispike-dalga deşarjları
5. CSTB geninde biallelik patojenik varyantın gösterilmesi

Genetik incelemede:

• Öncelikle CSTB promotör dodekamer tekrar genişlemesi araştırılır.
• Tek allelde genişleme bulunursa CSTB dizilemesi ve delesyon/duplikasyon analizi yapılabilir.

GeneReviews: Progressive Myoclonic Epilepsy Type 1

Tedavi

Hastalığı tamamen ortadan kaldıran tedavi bulunmamaktadır. Amaç nöbetleri, miyoklonusu ve fonksiyon kaybını azaltmaktır.

Birinci seçenek: valproat

Valproat:

• Jeneralize tonik-klonik nöbetleri kontrol eder.
• Miyoklonusu azaltabilir.
• Genellikle ilk tercih edilen geniş spektrumlu antiepileptiktir.

Gebelik potansiyeli bulunan hastalarda ciddi teratojenite nedeniyle özel yarar–risk değerlendirmesi gerekir.

Ek tedavi seçenekleri

Klonazepamda sedasyon ve tolerans; levetirasetamda irritabilite ve davranış değişiklikleri görülebilir.

Kaçınılması gereken ilaçlar

Fenitoin

EPM1’de en önemli kontrendike/kaçınılacak antiepileptiktir:

• Miyoklonusu artırır.
• Ataksiyi ağırlaştırabilir.
• Serebellar dejenerasyonu hızlandırabilir.
• Uzun dönem nörolojik prognozu kötüleştirebilir.

Diğer kötüleştirici ilaçlar

• Karbamazepin
• Okskarbazepin
• Gabapentin
• Pregabalin
• Tiagabin
• Vigabatrin

Bu ilaçlar miyoklonik nöbetleri veya negatif miyoklonusu artırabilir.

Önemli bağlantı: Tiagabin GABA geri alımını, vigabatrin ise GABA yıkımını engellemesine rağmen bazı progresif miyoklonik epilepsilerde miyoklonusu paradoksal olarak ağırlaştırabilir.

İlaç dışı yaklaşım

• Fizik tedavi ve denge egzersizleri
• Yürüme yardımcıları ve düşme önlemleri
• Ergoterapi
• Konuşma terapisi
• Psikolojik destek
• Fotosensitif hastalarda ışık tetikleyicilerinden kaçınma
• Düzenli uyku
• Alkol ve aşırı yorgunluktan kaçınma
• Genetik danışmanlık

EPM1–Lafora–JME ayrımı

TUS/YDUS kısa ezber

Unverricht–Lundborg = CSTB + OR + dodekamer tekrar + uyaran duyarlı miyoklonus + ataksi + biliş görece korunmuş

Tedavi: valproat ± levetirasetam/klonazepam

Kaçın: özellikle fenitoin

Çok zor YDUS sorusu

On iki yaşındaki çocukta ışık, ani ses ve istemli hareketlerle tetiklenen şok benzeri kasılmalar ile jeneralize tonik-klonik nöbetler gelişmiştir. Son iki yılda dizartri ve ataksi ilerlemesine rağmen okul başarısı büyük ölçüde korunmuştur. EEG’de fotosensitivite ve jeneralize polispike-dalga deşarjları görülmektedir. Ekzom incelemesinde patojenik varyant saptanmamıştır.

En uygun sonraki yaklaşım hangisidir?

A) EPM2A geninin yalnızca kodlayan ekzonlarını incelemek
B) Kas biyopsisinde düzensiz kırmızı lif araştırmak
C) CSTB promotöründeki dodekamer tekrar genişlemesini araştırmak
D) Deri biyopsisinde Lafora cisimciği araştırmak
E) Fenitoin başlayarak nörolojik ilerlemeyi değerlendirmek

Doğru cevap: C

Klinik tablo Unverricht–Lundborg hastalığını (EPM1) düşündürür. En sık neden CSTB promotöründeki dodekamer tekrar genişlemesidir. Promotör tekrarları standart ekzom analizinde gözden kaçabilir. Ağır demansın olmaması ve bilişsel işlevlerin görece korunması Lafora hastalığına karşı önemli bir ayırıcı özelliktir. Fenitoin ise miyoklonusu ve serebellar dejenerasyonu ağırlaştırabilir.