Istradefilin

İstradefilin

İstradefilin, Parkinson hastalığında levodopa/karbidopa tedavisine rağmen gelişen “OFF” dönemlerini azaltmak için kullanılan, dopaminerjik olmayan bir adenozin A₂A reseptör antagonistidir.

Etki mekanizması

Adenozin A₂A reseptörleri özellikle striatumda, indirekt yolun D₂ reseptörü taşıyan striatopallidal nöronlarında yoğun olarak bulunur.

A₂A reseptörü ile D₂ reseptörü işlevsel olarak birbirine zıt etkilidir:

• A₂A aktivasyonu → indirekt yol aktivitesi artar → hareket baskılanır.
• D₂ aktivasyonu → indirekt yol baskılanır → hareket kolaylaşır.
• İstradefilin A₂A’yı bloke eder → aşırı aktif indirekt yol baskılanır → motor aktivite kolaylaşır.

İstradefilin doğrudan:

• Dopamin reseptörü agonisti değildir.
• Dopamin sentezini artırmaz.
• MAO-B veya COMT enzimini inhibe etmez.
• Levodopanın periferik metabolizmasını engellemez.

TUS ezberi: İSTRADEFİLİN → A₂A antagonisti → indirekt yol ↓ → OFF zamanı ↓

Klinik kullanım

İstradefilin:

• Parkinson hastalığı bulunan,
• Levodopa/karbidopa kullanan,
• Doz sonu kötüleşmesi veya başka “OFF” epizotları yaşayan

erişkinlerde ek tedavi olarak kullanılır.

Monoterapi endikasyonu yoktur ve hastalığın ilerlemesini durdurduğu gösterilmiş bir nöroprotektif tedavi değildir. Temel amacı günlük “OFF” süresini azaltmaktır. FDA ürün bilgisi

Başlıca yan etkiler

Diskinezi

En karakteristik advers etkidir:

• Yeni diskinezi oluşturabilir.
• Önceden var olan levodopa diskinezisini kötüleştirebilir.
• Gerekirse levodopa veya diğer dopaminerjik ilaçların dozu azaltılır.

Psikiyatrik etkiler

• Halüsinasyon
• Psikotik davranış
• Konfüzyon
• Ajitasyon
• İnsomni
• Anormal rüyalar

Majör psikotik bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Dürtü kontrol bozuklukları

• Patolojik kumar oynama
• Hiperseksüalite
• Kompulsif alışveriş
• Aşırı yeme
• Diğer kontrol edilemeyen dürtüler

Hasta ve yakınlarından özellikle davranış değişiklikleri sorgulanmalıdır.

Diğerleri

• Bulantı
• Konstipasyon
• Baş dönmesi
• Periferik ödem
• Düşme riskinde artış

Farmakokinetik

• Günde bir kez ağızdan kullanılır.
• Yemekle veya yemeksiz alınabilir.
• Uzun eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.
• Büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır.
• Başlıca CYP3A4, daha az ölçüde CYP1A1 tarafından metabolize edilir.

CYP3A4 etkileşimleri

Önemli örnekler

• Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin: düzeyi artırabilir; günlük maksimum doz genellikle 20 mg’dır.
• Rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital: düzeyi azaltır; birlikte kullanımdan kaçınılır.
• Günde 20 veya daha fazla sigara içenlerde maruziyet azalır; önerilen doz 40 mg/gündür.
• Orta dereceli karaciğer yetmezliğinde maksimum doz 20 mg/gündür.

Parkinson ilaçlarıyla karşılaştırma

YDUS ayırıcı noktalar

• OFF süresini azaltır, fakat diskineziyi artırabilir.
• Dopaminerjik olmayan Parkinson ilacıdır.
• Striatal A₂A reseptörünü antagonize eder.
• D₂ reseptörlü indirekt yol nöronlarının aşırı aktivitesini azaltır.
• Güçlü CYP3A4 indükleyicileri etkinliğini azaltır.
• Ağır sigara kullanımı ilacın metabolizmasını hızlandırabilir.

Levodopa/karbidopa kullanan Parkinson hastasında doz sonu kötüleşmeleri nedeniyle tedaviye yeni bir ilaç ekleniyor. Günlük OFF süresi azalmasına karşın hastada diskinezi ve görsel halüsinasyonlar belirginleşiyor. İlaç, striatumda D₂ reseptörleriyle işlevsel karşıtlık gösteren bir reseptörü bloke etmektedir. Hasta günde 25 sigara içmektedir.

Bu ilaçla ilgili hangisi doğrudur?

A) Adenozin A₂A agonistidir ve direkt yolu baskılar.
B) Adenozin A₂A antagonistidir ve ağır sigara kullanımı plazma düzeyini azaltabilir.
C) Dopamin D₂ antagonistidir ve levodopaya bağlı diskineziyi önler.
D) NMDA agonistidir ve CYP3A4 inhibitörleri etkinliğini azaltır.
E) Adenozin A₁ antagonistidir ve Parkinson monoterapisinde ilk seçenektir.

Doğru cevap: B

İlaç istradefilindir. Striatal adenozin A₂A reseptörlerini bloke ederek indirekt yolun aktivitesini azaltır ve OFF süresini kısaltır. Diskinezi ve halüsinasyon oluşturabilir. Ağır sigara kullanımı CYP1A enzimlerini indükleyerek ilacın plazma düzeyini azaltabilir.