Yetmiş yaşındaki hastada pansitopeni vardır. Kemik iliğindeblast oranı %14, belirgin eritroid ve megakaryositik displazisaptanıyor. Kompleks karyotip ve iki farklı TP53 mutasyonugösteriliyor.
ICC yaklaşımına göre bu olgu için en uygun sınıfl andırmaaşağıdakilerden hangisidir?
A) MDS, düşük blastlı
B) MDS, SF3B1-mutasyonlu
C) MDS/AML, TP53-mutasyonlu
D) AML, NPM1-mutasyonlu
E) MDS/MPN, SF3B1 mutasyonu ve trombositozlu
Doğru cevap: C
ICC’de blast oranı %10–19 olan ve AML tanımlayıcı genetikdeğişikliği bulunmayan olgular için MDS/AML ara kategorisi oluşturulmuştur.
Bialelik veya “multi-hit” TP53 inaktivasyonu, komplekskaryotip ve çok kötü prognozla ilişkilidir. Bu nedenle:
%10–19 blast + TP53-mutasyonlu hastalık MDS/AML, TP53-mutasyonlu WHO ve ICC arasında terminolojik farklılıklar bulunabilir.
Sınav sorusunda hangi sınıfl amanın sorulduğuna dikkatedilmelidir.
Multi-hit TP53 lehine bulgular: İki veya daha fazla TP53 mutasyonu, Bir mutasyon ile 17p delesyonu, Bir mutasyon ile TP53 lokusunda kopya-nötralheterozigosite kaybı, Yüksek varyant alel frekansı ve kompleks karyotip
TP53-Mutasyonlu MDS/AML
Tanım
TP53-mutasyonlu MDS/AML, yalnızca ICC (International Consensus Classification 2022) sınıflamasında bulunan yeni bir hastalık kategorisidir.
WHO 5. Baskı (2022/2025) sınıflamasında ise “MDS/AML” diye bir hastalık kategorisi yoktur.
Dolayısıyla:
- ICC: TP53-mutasyonlu MDS/AML tanısını kabul eder.
- WHO: Bu tanıyı kullanmaz; olgu blast oranı ve genetik özelliklerine göre MDS veya AML olarak sınıflandırılır.
ICC’de MDS/AML Kavramı
ICC, %10–19 kemik iliği blastı bulunan ve MDS ile AML arasında biyolojik geçiş gösteren olgular için MDS/AML kategorisini oluşturmuştur.
Bu kategori özellikle aşağıdaki durumlarda kullanılır:
- TP53 mutasyonlu hastalıklar
- NPM1-mutasyonlu olgular (belirli koşullarda)
- Diğer AML tanımlayıcı genetik değişikliklerin bazıları
TP53 Mutasyonu
Gen lokasyonu
- 17p13.1
Kodladığı protein:
- p53 (tumör baskılayıcı protein)
Normal fonksiyonları:
- DNA hasar kontrolü
- Hücre döngüsünün durdurulması
- Apoptoz
- Genom stabilitesi
Patogenez
TP53 mutasyonunda DNA tamiri bozulur. Kromozomal instabilite, Kompleks karyotip, Çok agresif hastalık, Kemoterapi direnci artar.
Tanı (ICC)
TP53-mutasyonlu MDS/AML için tipik özellikler: Kemik iliği blastı %10–19, Patojenik TP53 mutasyonu, Sıklıkla bialelik TP53 inaktivasyonu, AML düzeyine ulaşmamış blast oranı
WHO Yaklaşımı
WHO’da aynı hasta:
- Blast <%20 ise → MDS (uygun alt tipe göre, örneğin artmış blastlı MDS)
- Blast ≥%20 ise → AML, myelodysplasia-related (AML-MR) (uygun kriterleri sağlıyorsa)
Yani WHO’da “TP53-mutasyonlu MDS/AML” diye bir tanı yoktur.
Bialelik TP53 İnaktivasyonu
En kötü prognozlu gruptur.
Mekanizmalar:
- İki TP53 mutasyonu
- Mutasyon + 17p delesyonu
- Mutasyon + copy-neutral loss of heterozygosity (cnLOH)
Sonuç:
- TP53 fonksiyonunun tamamen kaybı
- Belirgin genomik instabilite
Sitogenetik Özellikler
Çok sık:
- Kompleks karyotip
- Monozomi 5
- Monozomi 7
- del(5q)
- del(17p)
- Monozomi 17
- Çok sayıda kromozomal anomali
Morfoloji
Kemik iliğinde:
- Çok belirgin displazi
- Artmış blastlar
- Hiposellüler veya hipersellüler ilik
- Megakaryosit anomalileri
- Multilineage displazi
İmmünfenotip
- CD34 (+)
- CD117 (+)
- HLA-DR (+)
- MPO değişken
Prognostik Özellikler
TP53-mutasyonlu neoplaziler hematolojide en kötü prognozlu hastalıklar arasındadır.
Olumsuz faktörler:
- Bialelik TP53 inaktivasyonu
- Kompleks karyotip
- Çok yüksek varyant alel frekansı (VAF)
- Tedaviye direnç
Tedavi
Standart tedaviye yanıt genellikle düşüktür.
Seçenekler:
- Hipometile edici ajanlar (azasitidin, desitabin)
- Uygun hastalarda allojenik hematopoietik kök hücre nakli
- Klinik araştırmalar (örneğin TP53 hedefli yeni ajanlar)
WHO ve ICC Karşılaştırması
| Özellik | WHO 2022/2025 | ICC 2022 |
|---|---|---|
| MDS/AML kategorisi | ❌ Yok | ✅ Var |
| TP53-mutasyonlu MDS/AML | ❌ Yok | ✅ Var |
| Blast %10–19 | MDS olarak değerlendirilir | MDS/AML olabilir |
| Blast ≥20 | AML | AML |
TUS / YDUS İçin Altın Bilgiler
| Bilgi | Hatırlanacak Nokta |
|---|---|
| TP53 geni | 17p13.1 |
| Protein | p53 |
| En sık eşlik eden sitogenetik | Kompleks karyotip |
| WHO’da TP53-mutasyonlu MDS/AML | Yok |
| ICC’de TP53-mutasyonlu MDS/AML | Var |
| Blast aralığı (ICC) | %10–19 |
| Prognoz | Çok kötü |
| En kötü biyoloji | Bialelik TP53 inaktivasyonu |
Çok Zor TUS Sorusu
70 yaşındaki erkek hastanın kemik iliğinde %15 blast saptanıyor. Belirgin multilineage displazi vardır. Sitogenetik incelemede kompleks karyotip, moleküler analizde bialelik TP53 inaktivasyonu gösteriliyor. WHO 2022/2025 ve ICC 2022 sınıflamaları birlikte değerlendirildiğinde aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?
A) WHO ve ICC bu olguyu aynı şekilde “TP53-mutasyonlu MDS/AML” olarak sınıflandırır.
B) WHO’da blast %20’nin altında olduğu için doğrudan AML tanısı konur.
C) ICC bu olguyu “TP53-mutasyonlu MDS/AML” olarak sınıflandırabilir; WHO ise “MDS/AML” kategorisini kullanmaz ve olguyu uygun MDS alt tipinde değerlendirir.
D) NPM1 mutasyonu olmadığı için TP53 mutasyonunun sınıflamada önemi yoktur.
E) TP53 mutasyonu iyi prognostik belirteçtir.
Doğru cevap: C
TUS Tuzağı
- ICC: MDS/AML kategorisini kullanır (%10–19 blast için).
- WHO 2022/2025: MDS/AML kategorisini tamamen kaldırmıştır.
- NPM1-mutasyonlu AML ve TP53-mutasyonlu MDS/AML soruları, WHO ile ICC arasındaki farkı ölçen güncel sınav sorularının en önemli konularındandır.