Altmış iki yaşındaki hastanın kemik iliğinde blast oranı %12bulunuyor. Blastlarda miyeloperoksidaz pozitiftir. Molekülerincelemede NPM1 mutasyonu saptanıyor; BCR::ABL1,RUNX1::RUNX1T1 ve CBFB::MYH11 füzyonları yoktur.

WHO hematolenfoid tümör sınıfl amasına göre en uyguntanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Miyelodisplastik neoplazi, artmış blastlı
B) MDS/AML
C) AML, NPM1-mutasyonlu
D) AML, miyelodisplazi ilişkili
E) Kronik miyelomonositik lösemi
Doğru cevap: C

WHO sınıflamasında bazı AML tanımlayıcı genetikanomalileri bulunduğunda klasik %20 blast eşiği zorunlu değildir. NPM1 mutasyonu, uygun klinik ve morfolojikbağlamda AML tanısını destekleyen tanımlayıcı genetikdeğişikliklerdendir.

Bununla birlikte blast oranının çok düşük olduğu olgulardaklinik ve morfolojik korelasyon gereklidir. Astrocytoma, IDH-mutant, WHO derece 4 ICC sistemi ile WHO sistemi arasında bazı eşik ve kategorifarklılıkları vardır.

ICC, tanımlayıcı genetik anomalilerinçoğunda genellikle en az %10 blast ararken 10–19 blastlıbazı olgular için “MDS/AML” kategorisini kullanabilir. WHOise bazı genetik tanımlı AML kategorilerinde sabit %20sınırını kaldırmıştır.

TUS tuzağı: NPM1 mutasyonlu AML ile AML, miyelodisplaziilişkili mutasyon kategorisi çakıştığında NPM1 tanımlıkategori önceliklidir.

NPM1-Mutasyonlu AML (Acute Myeloid Leukemia)

Tanım

NPM1-mutasyonlu AML, WHO 5. Baskı (2022/2025) ve ICC 2022 sınıflamalarında ayrı bir genetik AML alt tipidir.

En önemli özelliği: NPM1 mutasyonu bulunan olgularda, uygun klinik ve morfolojik bağlamda klasik %20 blast eşiği aranmayabilir (WHO).

Bu nedenle NPM1 mutasyonu yalnızca prognostik değil, aynı zamanda tanı koydurucu (AML-defining) bir moleküler değişikliktir.

NPM1 (Nucleophosmin 1)

Gen lokasyonu 5q35 dir. Kodladığı protein ise Nükleofosmin (NPM1) dir.

Normal görevleri:

• Ribozom biyogenezi
• p53 düzenlenmesi
• Centrosom stabilitesi
• DNA tamiri
• Hücre proliferasyonu

Patogenez

Normal durumda:

NPM1 proteini Nükleolusta bulunur.

Mutasyon sonrası Yeni nükleer eksport sinyali oluşur

Protein sitoplazmaya taşınır. NPMc+ (cytoplasmic nucleophosmin) Lösemi gelişimini domine eder.

Epidemiyoloji

AML’nin yaklaşık %25–35 olgusunda görülür.

Normal karyotipli AML’nin %45–60 kadarında saptanır.

En sık:

• Erişkin
• De novo AML

Genetik Özellikler

En sık mutasyon Exon 12 mutasyonudur.

Mutasyon tipi; 4 baz çifti insersiyonu olup En sık varyant Tip A dır.

İmmünfenotip

Tipik olarak:

Morfoloji

Kemik iliğinde

• Çok sayıda blast
• Monositik farklılaşma görülebilir.
• “Cup-like” (fincan biçimli) çekirdekli blastlar klasik ancak özgül olmayan bir ipucudur.
• Auer cisimcikleri görülebilir.

WHO 2022/2025 Tanı Kriteri

Tanı için:

• AML morfolojisi
• NPM1 mutasyonu

bulunması yeterlidir.

WHO’da %20 blast şartı kaldırılmıştır.

Örneğin; Blast %12, NPM1 mutasyonu = AML, NPM1-mutasyonlu

ICC ile Fark

Sık Eşlik Eden Mutasyonlar

Risk Sınıflaması (ELN 2022)

Favorable

NPM1 mutasyonu

FLT3-ITD yok veya FLT3-ITD düşük alel yükü (eski sınıflamada)

Not: ELN 2022’de artık FLT3-ITD için alel oranı kullanılmamaktadır. NPM1-mutasyonlu olgularda FLT3-ITD varlığı genel olarak riski artırabilir ve değerlendirme eşlik eden moleküler bulgularla birlikte yapılır.

Intermediate

NPM1

FLT3-ITD

Adverse

TP53

Kompleks karyotip

MDS ilişkili sitogenetik değişiklikler

MRD Takibi

En iyi moleküler belirteçlerden biridir.

RT-qPCR ile NPM1 transkript düzeyi izlenebilir.

MRD negatifliği Uzun sağkalım

MRD pozitifliği Relaps riskine delalet eder.

Tedavi

İndüksiyon

• “7+3” (Sitarabin + antrasiklin)

Konsolidasyon

• Yüksek doz sitarabin

Relaps

• FLT3 varsa FLT3 inhibitörleri
• Uygun hastada allojenik kök hücre nakli düşünülebilir.

Prognoz

Genellikle iyi prognozludur.

Olumsuz faktörler:

• FLT3-ITD
• TP53 mutasyonu
• MRD pozitifliği
• İleri yaş

WHO ve ICC Karşılaştırması

TUS / YDUS İçin Altın Bilgiler

Çok Zor TUS Sorusu

64 yaşındaki erkek hastanın kemik iliğinde %11 miyeloblast saptanıyor. Blastlar MPO pozitiftir ve immünfenotipte CD34 negatiftir. Moleküler analizde NPM1 exon 12 Tip A insersiyonu ile birlikte DNMT3A mutasyonu saptanırken RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11 ve PML::RARA füzyonları negatif bulunuyor. WHO 2022/2025 sınıflamasına göre en doğru tanı hangisidir?

A) MDS, artmış blastlı
B) MDS/AML
C) AML, miyelodisplazi ilişkili
D) AML, NPM1-mutasyonlu
E) Akut lösemi, başka türlü sınıflandırılamayan

Doğru cevap: D

Açıklama

• NPM1 mutasyonu, WHO 2022/2025’e göre AML’yi tanımlayan genetik anomalilerden biridir.
• Bu nedenle %20 blast eşiği zorunlu değildir; uygun klinik ve morfolojik bağlamda %11 blast ile de AML, NPM1-mutasyonlu tanısı konabilir.
• ICC sınıflamasında ise benzer bir olgu, blast oranına göre MDS/AML kategorisine girebilir.
• TUS tuzağı: NPM1 mutasyonu ile MDS ilişkili mutasyonlar birlikte bulunsa bile, WHO sınıflamasında tanısal öncelik NPM1-mutasyonlu AML’ye aittir.