Lityumun indüklediği nefrojenik diyabetes insipidus (NDI) gelişimi, farmakoloji ve renal fizyopatolojinin önemli klinik konularından biridir. Paylaştığınız görseldeki mekanizmayı biraz daha detaylandırmak gerekirse:
Mekanizma: Lityum ve AQP2 İlişkisi
Lityum, toplayıcı kanallardaki ana hücrelere (principal cells) bazolateral membrandan girerek, hücre içi konsantrasyonunu artırır. Bu durum şu moleküler etkileri tetikler:
- V2 Reseptör Direnci: Lityum, ADH (vazopressin) sinyal yolunu bozar. ADH’nin V2 reseptörlerine bağlanması sonucu oluşan cAMP üretimini engeller.
- AQP2 Ekspresyonunun Baskılanması: Bifosfat Nükleotidaz (veya benzeri enzimlerin) inhibisyonu ve diğer sinyal yolakları, Aquaporin-2 (AQP2) su kanallarının sentezini ve apikal membrana (lümen tarafına) translokasyonunu doğrudan azaltır.
“Bifosfat nükleotidaz” enzimini mani tedavisinde kullanılan Lityum inhibe eder.
****************lityum ile 3′(2′),5′-Bisphosphate nucleotidase (BPNT1) enzimi inhibe olunca PAP (3′-phosphoadenosine-5′-phosphate) birikir. İnositol geri dönüşümü bozulur. Hücre içi inositol azalır. Bu olay özellikle fosfoinozitid sinyal sistemini baskılar.***********************
Sonuç: Apikal membranda yeterli AQP2 kanalı bulunamadığı için, toplayıcı kanallardan suyun geri emilimi gerçekleşemez ve hasta poliüri ve polidipsi ile seyreden NDI tablosu geliştirir.
Klinik Notlar
- Tedavi Yaklaşımı: Lityumun kesilmesi her zaman ilk seçenektir; ancak mümkün değilse (psikiyatrik endikasyon nedeniyle), amilorid tedavisi ön plana çıkar. Amilorid, lityumun ana hücre içine girişini sağlayan Epitel Sodyum Kanalı’nı (ENaC) bloke ederek, lityumun hücre içi birikimini ve AQP2 üzerindeki baskılayıcı etkisini azaltır.
- Tiazid kullanımı: NDI tedavisinde tiazid grubu diüretikler de kullanılabilir, ancak mekanizmaları farklıdır (proksimal tübülde sodyum/su geri emilimini artırarak distaldeki su yükünü azaltırlar).