GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) ve GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide) bağırsak kaynaklı iki temel inkretin hormondur.
Yemek sonrası salgılanırlar ve pankreasa şu mesajı verirler:
“Glukoz yükseldi, insülin salgısını artır.”
Normal bireylerde postprandiyal insülin cevabının yaklaşık %50-70’i inkretin sistemine bağlıdır.
İNKRETİN ETKİSİ
Oral glukoz verildiğinde İnsülin yanıtı çok yüksektir. Aynı miktarda glukoz IV verilirse İnsülin yanıtı daha düşüktür. Bu fark İnkretin etkisi olarak adlandırılır.
Başlıca hormonlar; GLP-1 ve GIP
GLP-1 NEREDEN SALGILANIR?
İnce bağırsak ve kolonun L hücreleri tarafından salgılanır. Özellikle ileum ve kolondan salınır.
GIP NEREDEN SALGILANIR?
Duodenum ve jejunumdaki K hücrelerinden salgılanır.
RESEPTÖR DÜZEYİNDE ETKİ
Her iki reseptör G protein coupled receptor (GPCR) tipindedir. Gs proteini üzerinden çalışırlar ve Sonuçta; ATP, Adenilat siklaz, cAMP ↑, PKA aktivasyonu, İnsülin sekresyonu ↑
GLP-1 AGONİSTLERİ
Örnekler; Semaglutide, Liraglutide, Dulaglutide
a-Pankreas Beta Hücresi GLP-1 reseptörü aktive olur. Sonuç; İnsülin sentezi ↑, İnsülin sekresyonu ↑ ama yalnızca glukoz yüksekse çalışır. Bu nedenle: Hipoglisemi riski düşüktür.
b-Alfa Hücresi; Glukagon ↓ Sonuç Karaciğerden glukoz çıkışı azalır.
c-Mide Mide boşalması yavaşlar. Sonuç: tokluk hissi ↑, postprandiyal glukoz ↓
d-Beyin Hipotalamus özellikle: Arkuat çekirdek etkilenir. Sonuç iştah ↓, kalori alımı ↓, kilo kaybı ↑
e-Kardiyovasküler Sistem GLP-1 agonistleri inflamasyon ↓, endotelyal fonksiyon ↑, ateroskleroz progresyonu ↓ gösterebilir. Bu nedenle: Semaglutide ve Liraglutide ile majör kardiyovasküler olaylarda azalma gösterilmiştir.
GIP AGONİSTLERİ
GIP reseptörleri beta hücresi yağ dokusu ve MSS üzerinde bulunur.
a-Beta Hücresi İnsülin sekresyonu ↑ GLP-1’e benzer.
b-Yağ Dokusu; Lipoprotein lipaz aktivitesi ↑, Yağ depolanmasını etkiler. Ancak farmakolojik dozlarda GIP agonizmi beklenenden farklı davranır.
c-Beyin İştah baskılanmasına katkı sağlar.
TİRZEPATİD (MOUNJARO) NEDEN DAHA GÜÇLÜ?
Tirzepatide ilk klinik kullanıma giren çift agonisttir. Hem GLP-1 reseptörü, GIP reseptörü uyarılır.
Metabolik Etki Şeması
| Etki Alanı | GLP-1 Agonist Etkisi | GIP Agonist Etkisi |
| İnsülin Salınımı | Glikoza bağımlı olarak artırır. | Glikoza bağımlı olarak güçlü bir şekilde artırır. |
| Glukagon | Toklukta baskılar. | Glisemik düzeye göre düzenler (yüksek glikozda baskılar). |
| Mide Boşalması | Belirgin şekilde yavaşlatır (gastroparezi benzeri etki). | Mide boşalması üzerinde minimal veya nötr etkisi vardır. |
| İştah ve Kilo | Hipotalamik tokluk merkezini uyararak iştahı düşürür. | Yağ dokusundaki metabolizmayı düzenleyerek ve enerji harcamasını artırarak kilo kaybını destekler. |
| HbA1c | Kan glukozunu düşürerek HbA1c’yi azaltır. | İnsülinotropik etkisiyle HbA1c düşüşüne katkı sağlar. |
TİRZEPATİDİN KİLO VERDİRME ETKİSİ
SURMOUNT çalışmalarında ortalama kilo kaybı yaklaşık %15–22 arasında bulunmuştur.
Bu değerler bazı bariatrik cerrahi sonuçlarına yaklaşmaktadır.
GLP-1 ve GIP KARŞILAŞTIRMASI
| Özellik | GLP-1 | GIP |
|---|---|---|
| Kaynak | L hücresi | K hücresi |
| İnsülin ↑ | +++ | +++ |
| Glukagon ↓ | Güçlü | Daha zayıf |
| Mide boşalması | Yavaşlatır | Minimal |
| İştah baskılama | Güçlü | Orta |
| Kilo kaybı | Belirgin | Tek başına sınırlı |
| Kardiyovasküler veri | Güçlü | Henüz sınırlı |
NEDEN TİP 2 DM’DE ÇOK ETKİLİLER?
Tip 2 diyabette insülin direnci vardır, glukagon fazladır, iştah artmıştır, kilo fazladır
GLP-1/GIP agonistleri aynı anda İnsülini artırır. Glukagonu azaltır. Mide boşalmasını geciktirir. Açlığı azaltır. Kilo verdirir. Kardiyovasküler riski azaltabilir Bu nedenle günümüzde diyabet ve obezite tedavisinin en güçlü farmakolojik sınıflarından biri olarak kabul edilmektedir.