Nörotrofik tirozin reseptör kinaz (NTRK) gen ailesi, TrkA (NTRK1), TrkB (NTRK2) ve TrkC (NTRK3) adlı tropomyozin reseptör kinazlarını kodlar. Bu reseptörler, merkezi ve periferik sinir sisteminin gelişimi ile işlevinin sürdürülmesinde kritik rol oynar. Sağlıklı erişkin bireylerde TRK reseptörleri hem nöral dokularda hem de düz kas hücrelerinde eksprese edilir. Sinir büyüme faktörü (NGF) gibi nörotrofinlerin bağlanması, TRK reseptörlerinde otofosforilasyona yol açar ve Ras/MAPK ile PI3K/Akt gibi yolaklar üzerinden aşağı yönlü sinyallemeyi başlatır. Bu sinyalleme, hücresel farklılaşma, proliferasyon ve hayatta kalma gibi süreçleri düzenler. Ancak NTRK genlerinin diğer genlerle yaptığı füzyonlar, ligand bağlanmasından bağımsız olarak TRK sinyal yolunun sürekli aktif kalmasına neden olabilir. Bu tür füzyonlar sürekli onkogenik sinyallemeye yol açarak tümör oluşumunu tetikler. Bu nedenle NTRK gen füzyonları, çeşitli solid tümörlerde önemli bir tedavi hedefi olarak öne çıkmaktadır.
NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) YOLU
- NTRK1 / NTRK2 / NTRK3 → TRKA / TRKB / TRKC
- Normalde: nöronal gelişim, sağkalım
- NTRK füzyonu → liganddan bağımsız sürekli tirozin kinaz aktivasyonu
- Sonuç: onkogenik sürücü mutasyon
En önemli nokta:
Tümör tipinden bağımsız (tumor-agnostic) hedef
NTRK İNHİBİTÖRLERİ (PAN-TRK)
1-Larotrectinib
- Selektif pan-TRK inhibitörü
- FDA onayı: 2018
- Çocuk + erişkin
Endikasyonlar
- NTRK füzyonu pozitif:
- Sekretuar meme karsinomu
- Infantile fibrosarkom
- Tiroit Ca
- Akciğer adenokarsinomu
- Kolon Ca (nadir)
2-Entrectinib
- TRK + ROS1 + ALK inhibitörü
- Beyin penetrasyonu iyi (CNS metastaz avantajı)
NTRK İNHİBİTÖRLERİNİN YAN ETKİLERİ
NÖROLOJİK YAN ETKİLER (EN KARAKTERİSTİK)
TRK reseptörleri sinir sistemiyle ilişkili olduğu için
| Yan Etki | Mekanizma |
|---|---|
| Baş dönmesi | TRK sinyal blokajı |
| Ataksi | Serebellar yolaklar |
| Parestezi | Nöronal iletim |
| Kognitif yavaşlama | TRKB inhibisyonu |
Sınav ipucu:
“NTRK inhibitörü → nörolojik yan etki bekle”
METABOLİK & SİSTEMİK
| Yan Etki | Not |
|---|---|
| Yorgunluk | Çok sık |
| Kilo artışı | Hipotalamik TRK etkisi |
| İştah artışı | Özellikle larotrectinib |
| Anemi | Hafif–orta |
LABORATUVAR ANOMALİLERİ
| Parametre | Açıklama |
|---|---|
| ALT / AST ↑ | Reversibl |
| Alkalen fosfataz ↑ | Kemik–karaciğer |
| Kreatinin ↑ | Fonksiyonel |
KARDİYAK
| Yan Etki | İlaç |
|---|---|
| QT uzaması | Entrectinib > Larotrectinib |
| Kalp yetmezliği (nadir) | Entrectinib |
AYIRT EDİCİ NOKTALAR
“TÜMÖR-AGNOSTİK” ANAHTARI
Tümörün adı değil, füzyon var mı?
NTRK ve Diğer Tirozin Kinaz İnhibitörleri
| Özellik | NTRK inh. | EGFR inh. | BRAF inh. |
|---|---|---|---|
| Hedef | Füzyon | Nokta mut. | V600E |
| Tümör bağımsız | ✅ | ❌ | ❌ |
| Nörolojik YK | Belirgin | Hafif | Yok |
| Deri döküntüsü | ❌ | ✅ | ✅ |
Klinik Soru Şablonu
“Nadir bir tümör + genç hasta + sürücü mutasyon + dramatik yanıt”; NTRK inhibitörü
DİRENÇ MEKANİZMALARI (İLERİ DÜZEY)
- TRK kinaz domain mutasyonları
- “Solvent front” mutasyonları
- Yeni nesil ajanlar: repotrectinib, selitrectinib
TEK CÜMLELİK SINAV ÖZETİ
“NTRK inhibitörleri tümör-agnostik, en belirgin yan etkileri nörolojiktir.”