Aşağıda, tablodaki anahtar tümör süpresör genler ve bunların kanser patogenezindeki rolleri detaylıca açıklanmıştır:
Tümör Süpresör Genler ve Kanser Mekanizmaları
Tümör süpresör genler genellikle hücre döngüsünü durdurur, DNA hasarını onarır veya apoptozu (programlanmış hücre ölümü) tetikler. Etkilerini hücresel lokalizasyonlarına göre inceleyelim:
1. Hücre Yüzeyi ve Plazma Zarı TSG’ler
| Gen | Fonksiyon ve Mekanizma | İlgili Kanserler |
| TGF\betaReseptörü | Büyüme İnhibisyonu: Büyüme faktörü TGF\beta normalde hücre çoğalmasını durdurur. Reseptöründeki mutasyon, hücrenin bu büyümeyi durdurma sinyalini almasını engeller. | Somatik mutasyon sonucu Kolon Kanseri‘nde görülür. |
| E-Kaderin | Hücre Adezyonu: Hücrelerin birbirine tutunmasını sağlar. Mutasyonu, hücrelerin yerini terk etmesine ve invazyon/metastaz yeteneği kazanmasına yol açar. | Mide Kanseri (özellikle diffüz tip) ve kalıtsal formda Ailesel Mide Kanseri ile ilişkilidir. |
| NF-1 (Nörofibromin) | RAS Sinyal İnhibisyonu: RAS proteinini inaktif hale getirerek hücre çoğalmasını durdurur (RAS’ın GTPaz aktivitesini artırır). Mutasyonu, RAS’ın sürekli aktif kalmasına neden olur. | Nörofibromatozis Tip 1 sendromu ve sarkomlar, somatik mutasyonla ise Nöroblastomlar oluşur. |
| NF-2 (Merlin) | Hücre İskeleti Stabilitesi: Hücre yüzeyi ile hücre iskeleti arasında bağlantı kurar. Mutasyonu, temas inhibisyonunu bozar. | Kalıtsal olarak Nörofibromatozis Tip 2 (Akustik Schwannom ve Menenjiomlar) sendromuna yol açar. |
2. Sitozol ve Sinyal İletimi TSG’ler
| Gen | Fonksiyon ve Mekanizma | İlgili Kanserler |
| APC (beta-Katenin) | WNT Sinyal İnhibisyonu: Normalde beta-katenin proteinini yıkar ve çekirdeğe girmesini engeller. Mutasyonu, beta-katenin’in birikmesine ve çekirdekte hücre çoğalmasını teşvik eden genleri (örn. MYC) aktive etmesine neden olur. | Kalıtsal olarak yüzlerce polip oluşumuna yol açan Familyal Adenomatöz Polipozis Koli (FAP) ve somatik olarak Kolon, Mide ve Pankreas Karsinomları ile ilişkilidir. |
| PTEN | PI3 Kinaz Sinyal İletimi İnhibisyonu: Hücre hayatta kalmasını ve büyümeyi teşvik eden PI3K/Akt yolunu baskılar. Mutasyonu, bu yolun aşırı aktif kalmasına yol açar. | Kalıtsal olarak Cowden Sendromu, somatik olarak Endometrium ve Prostat Kanserlerinde sık görülür. |
| SMAD 2, SMAD 4 | TGF-\beta Sinyal İletimi: TGF-$\beta$ reseptöründen gelen büyüme inhibisyon sinyalini çekirdeğe taşıyan sinyal proteinleridir. Mutasyonları, büyüme durdurma sinyalinin iletilmesini engeller. | Kolon ve Pankreas Tümörlerinde somatik mutasyonları yaygındır. |
3. Çekirdek (Nükleer) TSG’ler
| Gen | Fonksiyon ve Mekanizma | İlgili Kanserler |
| RB1 (Retinoblastom) | Hücre Siklus Regülasyonu (G1/S Geçişi): Normalde G1’den S fazına geçişi durdurur (bkz. CDK/Siklinler). Mutasyonu, hücre döngüsü kontrolünü ortadan kaldırır. | Kalıtsal ve somatik olarak Retinoblastom (tipik olarak çocukluk çağı) ve Osteosarkom ile ilişkilidir. |
| P53 (TP53) | “Genomun Koruyucusu”: DNA hasarı durumunda hücre döngüsünü durdurur (p21 aracılığıyla) veya tamir edilemeyen hasar varsa apoptozu tetikler. Mutasyon, genomik dengesizliğe ve DNA hasarlı hücrelerin hayatta kalmasına neden olur. | En sık mutasyona uğrayan TSG’dir ve hemen hemen tüm kanser türlerinde görülür. Kalıtsal formu Li-Fraumeni Sendromu‘na (çoklu karsinom ve sarkomlar) yol açar. |
| P16/MÜREKKEP-4a | CDK İnhibisyonu: CDK4’ü inhibe ederek Siklin D-CDK4 kompleksinin oluşumunu engeller ve dolayısıyla Rb fosforilasyonunu durdurur. Mutasyonu, G1/S kontrol noktasını devre dışı bırakır. | Kalıtsal olarak Malign Melanom, somatik olarak Pankreas, Meme ve Özofagus Kanserlerinde görülür. |
| BRCA-1 ve BRCA-2 | DNA Onarımı (Homolog Rekombinasyon): Özellikle çift sarmal DNA kırıklarının onarımında rol oynarlar. Mutasyon, DNA hasarının birikmesine ve kromozomal dengesizliğe yol açar. | Kalıtsal olarak Kadın Meme ve Over Kanseri (BRCA-1 ve BRCA-2) ile Erkek Meme Kanseri (BRCA-2) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. |
| VHL (Von Hippel-Lindau) | Transkripsiyon (HIF-1 \alpha yıkımı): Hipoksi ile indüklenen faktör (HIF-1\alpha) yıkımını düzenler. Mutasyon, HIF-1\alpha’nın birikmesine ve vaskülerizasyonu (VEGF) teşvik eden genlerin sürekli ifadesine yol açar. | Kalıtsal olarak Von Hippel-Lindau sendromu (Renal hücreli karsinom, Feokromasitoma, Hemanjioblastom) ile ilişkilidir. |