FOSFODİESTERAZ (PDE) İNHİBİTÖRLERİ

4

PDE Sistemine Genel Bakış

PDE = Fosfodiesteraz enzimleri, hücre içi ikinci habercileri cAMP ve cGMP’yi parçalayarak etkisiz hale getirir.

Dolayısıyla:

PDE inhibitörü → cAMP ↑ ve/veya cGMP ↑ → düz kas gevşemesi + inotropi + antiplatelet etki

Hangi PDE tipinin inhibe edildiği ilaç etkisini belirler.

PDE İNHİBİTÖRLERİ — DETAYLI İLAÇ-TİP EŞLEŞMESİ

Aşağıdaki tüm ilaçlar tek tek bilimsel mekanizması + klinik kullanım alanları + yan etki profiliyle açıklanmıştır.

I) PDE-3 İnhibitörleri (“İNODİLATÖRLER”)

(Hem inotrop hem vazodilatör)

1) Amrinon

2) Milrinon

• Mekanizma:
  PDE-3 inhibisyonu → cAMP ↑
  Kalpte: Ca²⁺ artışı → pozitif inotrop
  Düz kas: MLCK inhibisyonu → vazodilatasyon
• Klinik Kullanım:
  Akut dekompanse kalp yetmezliği (kısa süreli)
  Kardiyojenik şok
  Dobutamine tolerans gelişmiş hastalarda tercih edilir
• Yan Etkiler (çok önemli):
  Ventriküler aritmiler
  Hipotansiyon
  Trombositopeni (özellikle AMRINON)

3) Silositazol (Cilostazol)

• Mekanizma:
  PDE-3 inhibisyonu
  Trombosit agregasyonu ↓ (cAMP ↑)
  Damar düz kas relaksasyonu ↑
• Klinik Kullanım:
  Periferik arter hastalığı / aralıklı topallama (claudication)
  Damar genişletici + antiplatelet
• Yan Etkiler:
  Baş ağrısı
  Taşikardi
  Diyare
  KALP YETMEZLİĞİNDE KONTRAENDİKE (mortalite ↑)

II) PDE-4 İnhibitörleri (Anti-inflamatuar PDE)

(cAMP ↑ → inflamasyon ↓)

4) Roflumilast

• Mekanizma:
  PDE-4 inhibisyonu
  İnflamatuar hücrelerde cAMP ↑
  Nötrofil, eozinofil, makrofaj aktivitesi ↓
• Klinik Kullanım:
  KOAH’ın kronik bronşit fenot[ip]inde alevlenmeleri azaltır
  Astımda (ek tedavi rolü)
• Yan Etkiler:
  Kilo kaybı
  GİS bulantı-karın ağrısı
  Psikiyatrik yan etkiler (anksiyete, depresyon)

III) PDE-5 İnhibitörleri

(cGMP ↑ → düz kas relaksasyonu)

5) Sildenafil (Viagra)

• Mekanizma:
  PDE-5 inhibisyonu → cGMP ↑
  NO aracılı vazodilatasyon ↑
  Kavernöz düz kas relaksasyonu
• Klinik Kullanım:
  Erektil disfonksiyon
  Pulmoner hipertansiyon (PAH) – Revatio formu
• Yan Etkiler:
  Baş ağrısı
  Flushing
  Dispepsi
  Mavi renk görme bozukluğu (PDE-6 inhibisyonuna bağlı)
  NİTRAT ile birlikte kullanılırsa ölümcül hipotansiyon

IV) NON-SELEKTİF PDE İnhibitörleri

(Birden çok PDE tipini inhibe ederler → yaygın etkiler)

6) Metilksantinler (Teofilin, Aminofilin, Kafein)

• Mekanizma:
  PDE-3/4 inhibisyonu → cAMP ↑
  Adenozin reseptör antagonizması
  Bronkodilatasyon
• Klinik Kullanım:
  Astım
  KOAH
  Yenidoğan apne tedavisi (kafein)
• Yan Etkiler:
  Taşikardi, aritmi
  Tremor, uykusuzluk
  Dar terapötik aralık

7) Papaverin

• Mekanizma:
  Non-selektif PDE inhibitörü
  Damar ve düz kas gevşetir
• Klinik Kullanım:
  Vazospazm tedavisi
  Penis düz kas gevşetici (intrakavernöz)
• Yan Etkiler:
  Hipotansiyon
  Aritmi
  Hepatotoksisite

8) Pentoksifilin

• Mekanizma:
  Non-selektif PDE inhibisyonu
  Eritrosit deformabilitesini artırır
  Kan viskozitesini azaltır
• Klinik Kullanım:
  Periferik damar hastalığı
  Raynaud
  Mikrosirkülasyon bozuklukları
• Yan Etkiler:
  Bulantı
  Baş ağrısı
  Hipotansiyon

9) Dipiridamol

• Mekanizma:
  Non-selektif PDE inhibisyonu
  Adenozin reuptake blokajı da yapar
  Antiplatelet etki
• Klinik Kullanım:
  TIA / inme profilaksisi (ASA + dipiridamol)
  Perfüzyon sintigrafisi (koroner steal)
• Yan Etkiler:
  Baş ağrısı
  Koroner steal sendromu (önemli )

KARŞILAŞTIRMA TABLOSU — PDE İLAÇLARI

SPOT NOTLARI

Milrinon = akut KY’de inodilatatör
Silositazol = Claudication için ilk seçeneklerden → NYHA sınıf III-IV KY’de KONTRAENDİKE
Roflumilast = KOAH kronik bronşit fenotipi
Sildenafil + nitrAt = ölümcül hipotansiyon
Dipiridamol = koroner steal yapar
Teofilin = Adenozin antagonisti + PDE inhibitörü
Kafein = Yenidoğan apnesinde tercih edilir
Pentoksifilin = eritrosit deformabilitesi ↑
Papaverin = intrakavernöz kullanımda priapizm riski
Amrinon → trombositopeni
Sildenafil → PDE-6 etkisi nedeniyle mavi-görme
Roflumilast → kilo kaybı + depresyon riskine dikkat!