Aşağıdakilerden hangisi füzyon inhibe ederek anti viral etkinlik gösterir?

A) Enfuvurtid
B) Maraviroc
C) Elivtegravir
D) Lopinavir
E) Atazanavir

Cevap A

Enfuvurtid, HIV-1 glikoproteini gp41 hücre bağlayıcı ve yapısal yeniden düzenlenmesini inhibe eder. Bu şekilde hücre içine giremez.

————————–

Enfuvirtid (ticari adı: Fuzeon), HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan, etki mekanizması bakımından özgün bir antiretroviral ilaçtır. Virüsün hücreye girişini engelleyerek etki eden ilk ve tek füzyon inhibitörüdüdür.

Etki Mekanizması: Füzyon İnhibisyonu

Enfuvirtid, HIV yaşam döngüsünün en erken aşaması olan virüsün konak T lenfositine girmesini bloke ederek çalışır:

1. Hedef Protein: İlaç, HIV-1 zarf glikoproteini olan gp41 üzerinde bulunan bir bölgeye bağlanır.
2. Giriş Mekanizması: HIV’in T hücresine girmesi, gp120 ve gp41 proteinlerinin karmaşık bir etkileşimiyle gerçekleşir. gp41, virüs zarfı ile konak hücre zarının birbirine yaklaşmasını ve füzyonunu sağlayan yapısal değişiklikleri gerçekleştirir (sarmal şekil değiştirme).
3. İnhibisyon: Enfuvirtid, bu kritik gp41 bölgesine bağlanarak proteinin füzyon için gerekli olan yapısal değişimi tamamlamasını engeller.
4. Sonuç: Virüs zarı ile hücre zarı birleşemediği için, virüsün genetik materyali hücre içine giremez ve replikasyon (çoğalma) döngüsü durdurulur.

Uygulama ve Kullanım

• Uygulama Yolu: Enfuvirtid, diğer antiretroviral ilaçların çoğunun aksine, yüksek molekül ağırlığı nedeniyle ağızdan alınamaz. Günde iki kez deri altına (subkutan) enjeksiyon yoluyla uygulanır. Bu durum, hastalar için kullanım zorluğu ve enjeksiyon bölgesinde reaksiyon riskini beraberinde getirir.
• Endikasyon: Genellikle diğer antiretroviral sınıflara direnç geliştirmiş veya bu tedavilere tolerans gösteremeyen HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda, kombine antiretroviral tedavi (cART) rejiminin bir parçası olarak kullanılır. Tek başına kullanılmaz.

Yan Etkiler ve Direnç

A. Yan Etkiler

Enfuvirtidin en belirgin ve yaygın yan etkisi, enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlardır:

• Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları: Ağrı, kızarıklık, kaşıntı, şişlik ve sertlik (nodül) en sık görülen yan etkilerdir. Bu reaksiyonlar genellikle hafiftir ancak tedaviye uyumu zorlaştırabilir.
• Diğer Yan Etkiler: İshal, bulantı, yorgunluk, eozinofili (bir tür beyaz kan hücresinde artış).

B. Direnç

Direnç gelişimi, HIV’in gp41 proteinini kodlayan geninde mutasyonlar oluşmasıyla gerçekleşir. Bu mutasyonlar, ilacın gp41’e etkili bir şekilde bağlanmasını engeller. Enfuvirtid direnci genellikle hızlı gelişebilir.

Klinik Önemi

Enfuvirtid, 2003 yılında onaylanmış olup, HIV tedavisinde füzyon mekanizmasını hedef alan ilk ilaçtır. HIV/AIDS tedavisinde önemli bir atılımı temsil etse de, günde iki kez subkutan enjeksiyon gerektirmesi ve nispeten yüksek maliyeti nedeniyle, genellikle diğer oral ajanların başarısız olduğu durumlarda ikinci basamak veya kurtarma tedavisi olarak rezerve edilmiştir.

Enfuvirtid, HIV’in hücreye girişini durdurarak, virüsün genetik materyalini kopyalamasını sağlayan ters transkriptaz (NNRTI/NRTI) veya entegrasyonunu sağlayan integraz (INSTI) inhibitörlerinden farklı bir noktada etki gösterir. Bu, dirençli virüs suşlarına karşı kombine tedavide avantaj sağlar.

ENFUVIRTID (T-20)

4

Sınıfı; HIV Füzyon İnhibitörü

Entry inhibitor olarak sınıflanır; bağlanma inhibitörü değildir → gp41 inhibitörüdür. Retroviral tedavide tek peptid yapıdaki ilaçtır. Yani bir peptittir → bu nedenle oral alınamaz, injeksiyon yoluyla verilir.

Etki Mekanizması (Moleküler Seviye)

gp41 füzyon bölgesine bağlanarak HIV’in CD4+ T lenfositlere girişini engeller.

Normal HIV füzyon süreci:

1. gp120 → CD4 reseptörüne bağlanır
2. gp120 → CCR5/CXCR4 koreseptörüne bağlanır
3. gp41 açığa çıkar
4. gp41 “hairpin” formu ile virus–konak membranının füzyonunu sağlar

Enfuvurtid’in etkisi: gp41’in konformasyon değiştirmesini engeller. HIV zarının CD4 hücresi zarıyla birleşmesini DURDURUR. Viral giriş tamamen bloke olur

Yani: HIV hücre içine giremez → replikasyon başlatılamaz.

Farmakokinetik

• Subkutan uygulanır (SC)
• Oral alınamaz (peptid yapı nedeniyle gastrointestinal proteazlarla yıkılır)
• Yarı ömür: 4 saat
• Günde 2 kez (90 mg SC) uygulanır
• Metabolizma: Peptidazlarla parçalanma

Klinik Kullanım

1) Çoklu ilaç dirençli HIV enfeksiyonu (MDR HIV)

– Standart ART’a direnç gelişmiş hastalarda
– Salvage therapy olarak

2) İlk basamakta kullanılmaz

– Kullanımı sınırlı (günlük 2 kez iğne, maliyet, lokal reaksiyonlar)

3) Pediatrik HIV tedavisinde de kullanılabilir

Yan Etkiler

En sık → Enjeksiyon Yeri Reaksiyonları (En önemli yan etki)

• Ağrı
• Eritem
• Nodül
• Hassasiyet
• Sertlik
• İndürasyon
• Selülit benzeri reaksiyon

Hastaların %95’inde görülür.
Tedaviyi bırakma nedenlerinin başında gelir.

Diğer yan etkiler:

a-Bakteriyel pnömoni riski ↑

– Mekanizma net değil

b-Hipereozinofili

c-Alerjik reaksiyonlar

d-Periferik nöropati

e-İnsülin direnci / metabolik değişiklikler (nadiren)

Direnç (Resistance); gp41 üzerindeki mutasyonlar

Ters transkriptaz veya proteaz ile ilgili değildir.

HIV ilaç direncinde tek hedef gp41 bölgesidir → T20’ye özgü direnç.

Kombinasyon Tedavisindeki Yeri

Enfuvurtid genellikle:

• Integrase inhibitörleri (Raltegravir, Dolutegravir)
• NNRTI
• PI (Darunavir + Ritonavir)
  ile kombine edilir.

Kombinasyonda:
Viral yük azaltma
CD4 artışı
Direnç gelişmiş suşlarda etkili

Önemli Klinik Notlar

Tek gp41 füzyon inhibitörü
Oral alınamaz → SC uygulanır
Kullanımı ileri HIV vakalarında (salvage therapy)
En sık yan etki: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (%95)
Direnç: gp41 mutasyonları
Diğer giriş inhibitörü olan Maravirok → CCR5 antagonisti (mekanizma farklı!)
T20 → hiçbir HIV polimeraz enzimi üzerine etkisi yok
Terapötik kullanım: ART başarısızlığında ek ilaç
Peptid yapı → proteolitik parçalanır → hemodiyaliz gerektirmez
Tek başına asla yeterli değildir → kombine ART zorunludur.

Enfuvurtid ve Maravirok – Ayırıcı Kıyas

Kısa Ezber

• Enfuvurtid = gp41 inhibitörü = füzyon blokeri
• Maravirok ≠ Enfuvurtid → CCR5 antagonisti
• Uygulama yolu → SC (tek ART ilacı!)
• En sık yan etki → enjeksiyon yeri reaksiyonu
• Kullanım → çoklu dirençli HIV (salvage therapy)
• Direnç → gp41 mutasyonu
• Kombine ART’ın yardımcı ajanıdır