Üre Siklusu (Ornitin Döngüsü) – Reaksiyonlar ve Klinik Önemi

Genel Bilgi

Yeri: Karaciğer hücreleri (kısmen mitokondri + sitozol)
Amacı: Toksik amonyak (NH₃)’ı üre formuna dönüştürerek detoksifikasyon
Amonyak kaynakları:
- Glutamat dehidrogenaz (oksidatif deaminasyon)
- Transaminasyon reaksiyonları
- Glutamin ve asparagin yıkımı

1. Reaksiyon: Karbamoil Fosfat Sentezi

Enzim: Karbamoil Fosfat Sentetaz I (CPS I)
Yer: Mitokondri
Reaksiyon: NH3+CO2+2ATP→KarbamoilFosfatNH₃ + CO₂ + 2 ATP → Karbamoil FosfatNH3+CO2+2ATP→KarbamoilFosfat

Kofaktör (aktivator): N-Asetilglutamat (NAG) → zorunlu aktivatör

NAG sentezi: Arginin tarafından uyarılır.
Bu nedenle arjinin, üre döngüsünü “dolaylı olarak” aktive eder.

Not:

CPS tip I → üre siklusu (mitokondride)
CPS tip II → pirimidin sentezi (sitozolde, NH₃ yerine glutamin kullanır)

Klinik: Karbamoil Fosfat Sentetaz I eksikliği → Hiperamonyemi Tip I
→ Üre oluşamaz, amonyak birikir.

2. Reaksiyon: Sitrülin Oluşumu

Enzim: Ornitin Transkarbamoilaz (OTC)
Yer: Mitokondri
Reaksiyon: KarbamoilFosfat+Ornitin→Sitru¨lin+PiKarbamoil Fosfat + Ornitin → Sitrülin + PiKarbamoil Fosfat+Ornitin→Sitru¨lin+Pi

Sitrülin mitokondriden sitozole taşınır.

Klinik: OTC eksikliği → Hiperamonyemi Tip II

X’e bağlı tek üre döngüsü bozukluğudur.
Orotik asidüri görülür (karbamoil fosfatın sitozole kaçması → pirimidin sentezini uyarır).

3. Reaksiyon: Arjinosüksinat Oluşumu

Enzim: Arjinosüksinat Sentetaz
Yer: Sitozol
Reaksiyon: Sitru¨lin+Aspartat+ATP→Arjinosu¨ksinat+AMP+PPiSitrülin + Aspartat + ATP → Arjinosüksinat + AMP + PPiSitru¨lin+Aspartat+ATP→Arjinosu¨ksinat+AMP+PPi

Burada ikinci amino grubun kaynağı = Aspartat’tır.
1 mol ATP kullanılır (aslında 2 yüksek enerjili bağ harcanır → AMP + PPi).

4. Reaksiyon: Arjinin + Fumarat Oluşumu

Enzim: Arjinosüksinat liyaz (Arjinosüksinaz)
Yer: Sitozol
Reaksiyon: Arjinosu¨ksinat→Arjinin+FumaratArjinosüksinat → Arjinin + FumaratArjinosu¨ksinat→Arjinin+Fumarat

Oluşan fumarat, TCA döngüsüne katılır → fumarat–üre siklusu bağlantısı (aspartat–argininosüksinat şantı)
Fumarat → Malat → OAA → Aspartat (TCA-üre bağlantısı)

5. Reaksiyon: Üre Oluşumu

Enzim: Arjinaz
Yer: Sadece karaciğer sitozolü
Reaksiyon: Arjinin+H2O→Ornitin+U¨reArjinin + H₂O → Ornitin + ÜreArjinin+H2O→Ornitin+U¨re

Üre → kana → böbrekten atılır
Ornitin → tekrar mitokondriye taşınır → döngü devam eder.

Üre Siklusunun Genel Özeti

Adım	Enzim	Yer	Girilen Bileşik	Çıkan Ürün
1.Basamak	Karbamoil fosfat sentetaz I	Mitokondri	NH₃, CO₂, ATP	Karbamoil fosfat
2..Basamak	Ornitin transkarbamoilaz	Mitokondri	Ornitin, Karbamoil fosfat	Sitrülin
3..Basamak	Arjinosüksinat sentetaz	Sitozol	Sitrülin, Aspartat, ATP	Arjinosüksinat
4..Basamak	Arjinosüksinat liyaz	Sitozol	Arjinosüksinat	Arjinin + Fumarat
5..Basamak	Arjinaz	Sitozol	Arjinin	Üre + Ornitin

Klinik Bağlantılar – Üre Döngüsü Bozuklukları

Hastalık	Eksik Enzim	Kalıtım	Klinik Bulgular
Karbamoil Fosfat Sentetaz I eksikliği	CPS I	AR	Hiperamonyemi, düşük üre, normal orotik asit
Ornitin Transkarbamoilaz (OTC) eksikliği	OTC	X’e bağlı	Hiperamonyemi, yüksek orotik asit
Arjinosüksinat Sentetaz eksikliği	Arjinosüksinat sentetaz	AR	Sitrülinemi (yüksek sitrülin)
Arjinosüksinat liyaz eksikliği	Arjinosüksinat liyaz	AR	Arjinosüksinik asidüri
Arjinaz eksikliği	Arjinaz	AR	Hafif hiperamonyemi, yüksek arjinin (karaciğer dışı belirtiler ön planda)

Enerji ve TCA Bağlantısı

Üre sentezinde 4 yüksek enerjili fosfat harcanır:
- 2 ATP → Karbamoil fosfat sentezi
- 2 ATP eşdeğeri → Arjinosüksinat sentezi
Fumarat → TCA döngüsüne girip NADH ürettiğinden, bu enerjinin bir kısmı geri kazanılır.

Mini Sorusu

Soru: Üre siklusunun hız kısıtlayıcı enzimi aşağıdakilerden hangisidir?
A) Arjinosüksinat sentetaz
B) Arjinaz
C) Karbamoil fosfat sentetaz I ****
D) Ornitin transkarbamoilaz
E) Arjinosüksinat liyaz
Ek bilgi: N-Asetilglutamat bu enzimin allosterik aktivatörüdür.

Üre Döngüsü Bozukluğu Belirtileri

Yüksek amonyak (NH₃) → nörotoksik etki
Beyin ödemi, letarji, kusma, mental bozukluk, koma
Laboratuvar:
- ↓ Üre
- ↑ NH₃
- ↑ Glutamin
- (OTC’de) ↑ Orotik asit