| Grup | Tanım / Karyotip | Temel Örnekler | Genetik / Patofizyoloji |
|---|---|---|---|
| 1. 46,XX DSD | Karyotip 46,XX olup, virilizasyon varsa | – Konjenital adrenal hiperplazi (CAH) – Aromataz eksikliği – Maternal androjen maruziyeti – Ovotestiküler DSD | – CYP21A2 (21-OH eksikliği) – CYP11B1 – CYP19A1 – Exojen androjen etkisi |
| 2. 46,XY DSD | Karyotip 46,XY olup, feminizasyon varsa | – Androjen duyarsızlık sendromu (AIS) – 5α-redüktaz eksikliği – Gonadal disgeneziler (Swyer sendromu) – Kısmi androjen sentez defektleri – Ovotestiküler DSD | – AR (Androjen reseptör mutasyonu) – SRD5A2 – SRY – NR5A1, SOX9 mutasyonları |
| 3. Seks kromozomu DSD | Karyotip anöploidisi olanlar | – Turner sendromu (45,X) – Klinefelter sendromu (47,XXY) – Mozaik DSD (45,X/46,XY) – Karma gonadal disgeneziler | – SHOX mutasyonu (Turner) – Ekstra X kromozomu – Mozaikizm |
| 4. Ovotestiküler DSD | Her iki gonadal dokunun aynı bireyde varlığı (testis+ovaryan doku) | – 46,XX (en sık) – 46,XY – Mozaik (46,XX/46,XY) | – Genetik neden çoğu zaman bilinmez – SRY translokasyonu bazen olabilir |
| 5. Komple Gonadal Disgeneziler | Gonadlar streak-gonad, cinsiyet gelişimi bozuk | – Swyer Sendromu (46,XY) – 46,XX GD | – SRY mutasyonu / eksikliği – SOX9, WT1, DAX1, NR5A1 mutasyonları |
| 6. Diğerleri (Sınıflandırılamayanlar) | Nadir durumlar | – MURCS sendromu – Persistent Müllerian Duct Sendromu (PMDS) | – AMH ya da AMH reseptör gen mutasyonu |
Seksek Gelişim Bozuklukları (Disorders of Sex Development – DSD) için kullanılan en güncel ve yaygın etyolojik sınıflama, 2006’daki Chicago Konsensüs Konferansı’nda belirlenen ve genetik, gonadal ve anatomik faktörlere dayanan bir sınıflandırmadır. Bu sınıflama, eskiden kullanılan “interseks” veya “hermafroditizm” gibi terimlerin yerine daha duyarlı ve açıklayıcı bir terminoloji sunar.
Seksüel Gelişim Bozuklukları, temel olarak üç ana kategoriye ayrılır:
1. Seks Kromozomu Anomalileri ile İlişkili DSD’ler (Kromozomal DSD’ler): Bu grupta, gonadlar genellikle tutarlı bir şekilde belirli bir cinsiyete (testis veya yumurtalık) doğru gelişir, ancak kromozom seti atipiktir.
- 45,X (Turner Sendromu):
- Genetik olarak dişi kromozomlara sahip ancak bir X kromozomunun eksik olduğu durum. Gonadlar genellikle şerit gonad (streak gonad) şeklindedir ve yumurtalık işlevi görmez. Fenotip dişi dış genital organlara sahiptir.
- 47,XXY (Klinefelter Sendromu):
- Genetik olarak erkek kromozomlarına sahip ancak ekstra bir X kromozomu içeren durum. Testisler genellikle küçüktür ve infertilite görülür. Dış genital organlar erkek yönündedir.
- 45,X/46,XY Mozaizm (Mikst Gonadal Disgenezi):
- Vücutta 45,X ve 46,XY hücre hatlarının bir arada bulunması. Fenotip, tamamen dişi dış genital organlardan belirsiz (ambigü) genital organlara veya erkek dış genital organlara kadar değişebilir. Gonadlar genellikle bir tarafta testis, diğer tarafta şerit gonad veya her ikisi de disgenezik olabilir.
- 46,XX/46,XY Kimerizm (Gerçek Hermafroditizm):
- İki farklı zigottan kaynaklanan hücre hatlarının tek bir bireyde bulunması. Hem yumurtalık hem de testis dokusu (ovotestis) aynı bireyde bulunur. Dış genital organlar genellikle belirsizdir.
2. 46,XY Kromozom Yapısı ile İlişkili DSD’ler (46,XY DSD’ler): Bu grupta kromozomal yapı 46,XY’dir (yani genetik olarak erkek), ancak testis gelişimi veya androjenlerin (erkeklik hormonları) etkileşiminde bir sorun vardır.
- Gonadal Disgeneziler (Testis Gelişim Bozuklukları):
- Testislerin normal şekilde gelişememesi. Bu, SRY (Sex-determining Region Y) geni mutasyonları, diğer testis gelişim genlerindeki (örn. SOX9, SF1, GATA4, DMRT1) bozukluklar veya idiyopatik nedenlerle olabilir.
- Saf Gonadal Disgenezi (46,XY Tam Gonadal Disgenezi): Testis dokusu hiç gelişmez (şerit gonadlar). Dış genital organlar dişi görünümündedir.
- Parsiyel Gonadal Disgenezi: Testis dokusu kısmen gelişir. Fenotip, ambigü genitalden, hipospadiaslı erkeğe kadar değişebilir.
- Androjen Sentezi veya Etki Bozuklukları:
- Testosteron Biyosentez Defektleri: Testisler normalde oluşur ancak testosteron üretiminde rol oynayan enzimlerde eksiklikler vardır (örn. StAR, 3β-HSD2, 17α-hidroksilaz/17,20-liyaz, 17β-HSD3 eksiklikleri). Fenotip, enzim eksikliğinin şiddetine göre dişi dış genital organlardan belirsiz genital organlara kadar değişebilir.
- 5-alfa-Redüktaz Eksikliği Tip 2: Testosteronun daha güçlü bir androjen olan dihidrotestosterona (DHT) dönüşümünü bozar. Dış genital organlar ambigü veya dişi görünümünde olabilir, ancak pubertede virilizasyon (erkekleşme) görülür.
- Androjen Duyarsızlığı Sendromları (AIS): Androjen reseptöründeki mutasyonlar nedeniyle hücrelerin androjenlere yanıt verememesi.
- Tam Androjen Duyarsızlığı Sendromu (CAIS): Dış genital organlar tamamen dişi, vajinal kör uç, testisler karın içinde veya inguinal kanalda. Pubertede meme gelişimi, ancak adet görmezler.
- Kısmi Androjen Duyarsızlığı Sendromu (PAIS): Fenotip, ambigü genitalden hipospadiaslı erkeğe kadar değişebilir.
- LHR Reseptör Mutasyonları (Leydig Hücre Hipoplazisi/Agenezisi): Leydig hücreleri LH’ye yanıt veremediği için testosteron üretemez.
- Diğerleri:
- Persistan Müllerian Kanal Sendromu: Erkekte Müllerian inhibe edici madde (AMH) eksikliği veya AMH reseptör defekti nedeniyle uterus ve fallop tüplerinin kalıcılığı. Erkek dış genital organları normal veya kriptorşidizm/inguinal herni ile birlikte olabilir.
- WT1 gen mutasyonları (örn. Denys-Drash Sendromu, Frasier Sendromu) gibi sendromik durumlar.
3. 46,XX Kromozom Yapısı ile İlişkili DSD’ler (46,XX DSD’ler): Bu grupta kromozomal yapı 46,XX’dir (yani genetik olarak dişi), ancak dış genital organlarda virilizasyon (erkekleşme) veya yumurtalık gelişiminde bir sorun vardır.
- Androjen Fazlalığına Bağlı Virilizasyon (En sık neden):
- Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH): En sık nedeni 21-hidroksilaz eksikliğidir. Adrenal bezlerde kortizol sentezinde defekt nedeniyle androjen öncülleri birikir ve kız fetusta prenatal virilizasyona neden olur (kliteromegali, labial füzyon). Tuz kaybı krizi de eşlik edebilir. Diğer KAH formları (örn. 11β-hidroksilaz eksikliği) de virilizasyona yol açabilir.
- Aromataz Eksikliği: Östrojen sentezinde rol oynayan aromataz enziminin eksikliği. Kız fetusta androjenlerin östrojene dönüşememesi nedeniyle prenatal virilizasyon; erkekte ise aşırı testosteron birikimine bağlı çeşitli metabolik sorunlar.
- P450 Oksidoredüktaz Eksikliği (POR Eksikliği): KAH benzeri atipik steroid profillerine ve iskelet anomalilerine eşlik eden virilizasyon.
- Maternal Androjen Kaynağı: Annenin androjen üreten bir tümörü (örn. luteoma, tekoma) veya gebelikte androjenik ilaç kullanımı.
- Gonadal Disgeneziler (Yumurtalık Gelişim Bozuklukları):
- 46,XX Saf Gonadal Disgenezi: Yumurtalıklar şerit gonadlara dönüşür. Dış genital organlar dişi, puberte gelişmez, infertilite. Genellikle otozomal resesif veya otozomal dominant kalıtılır.
- 46,XX Testisli DSD: Genetik olarak 46,XX olmasına rağmen testis dokusu gelişir (genellikle SRY geninin X kromozomuna translokasyonu veya diğer genetik nedenlerle). Dış genital organlar erkeksi veya ambigü olabilir.
- Diğerleri:
- Müllerian Agenezi (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Sendromu): Normal kız dış genital organları ve yumurtalıkları olmasına rağmen uterus ve vajinanın üst kısmının gelişmemesi.
- Hidrokolpos (vajinal atrezi nedeniyle vajinada sıvı birikimi) veya Kloaka gibi anatomik anomaliler.
Yaklaşım İlkeleri:
DSD’li bir yenidoğanın veya çocuğun değerlendirilmesi, multidisipliner bir ekip (pediatrik endokrinolog, genetikçi, pediatrik ürolog/cerrah, psikolog, etik danışman) tarafından yapılmalıdır. Temel hedefler:
- Hayatı tehdit eden durumları dışlamak: Özellikle KAH’deki tuz kaybı krizi.
- Karyotip analizi: Kromozomların belirlenmesi.
- Gonadal doku analizi: Ultrason, MR, bazen laparoskopi/biyopsi.
- Hormonal değerlendirme: Steroid hormon profilleri, gonadotropinler.
- Genetik testler: Altta yatan genetik mutasyonun tespiti.
- Cinsiyet ataması: Çocuğun uzun dönemli sağlık, işlevsellik ve psikososyal refahı göz önünde bulundurularak, acele etmeden ve aile ile işbirliği içinde karar verilmesi.