DHFR İnhibitörleri ve Kullanım Alanları:
| İlaç | Kullanım Alanı | Açıklama |
| Metotreksat | Antikanser, romatoid artrit | Hem insan hem kanser hücrelerinde DHFR inhibitörü |
| Trimetoprim | Antibakteriyel | Bakteriyel DHFR’yi inhibe eder (sıklıkla sulfametoksazol ile birlikte: TMP/SMX) |
| Primetamin | Antiprotozoal | Plasmodium (sıtma) ve Toxoplasma gondii’ye karşı |
| Aminopterin | Antikanser (eskiden kullanılırdı) | Metotreksatın öncülü |
| Piritreksim (Pyrimethamine benzeri) | Antiprotozoal | DHFR inhibisyonu yapar |
| Trimetrexate | Antikanser ve Pneumocystis jirovecii enfeksiyonlarında | DHFR inhibisyonu üzerinden etki eder |
Aşağıdakilerden hangisi dihidrofolat redüktaz enziminde inhibisyon yapmaz?
A) Metotreksat
B) Aminopiterin
C) Trimetoprim
D) Primetamin
E) Dapson
Dihidrofolat Redüktaz (DHFR) İnhibitörleri:
Bu enzim, folik asit metabolizmasında dihidrofolatı tetrahidrofolata çevirir. Bu dönüşüm DNA sentezi için gereklidir. DHFR inhibisyonu, hücre bölünmesini baskılar.
| İlaç | DHFR İnhibitörü mü? | Kullanım alanı |
| Metotreksat | ✅ Evet | Kanser, romatolojik hastalıklar |
| Aminopterin | ✅ Evet | Antikanser ajan (eski) |
| Trimetoprim | ✅ Evet | Antibiyotik, bakteriyel DHFR inhibisyonu |
| Primetamin | ✅ Evet | Antiparaziter (Plasmodium, Toxoplasma) |
| Dapson | ❌ Hayır | Dihidropteroat sentetaz inhibitörü, lepra ve Pneumocystis jirovecii tedavisinde kullanılır |
Dapson, folat sentezini etkiler ama farklı bir basamakta: PABA analoğudur ve dihidropteroat sentetaz enzimini inhibe eder (sülfonamidlere benzer şekilde). DHFR’yi etkilemez.
——————————————–
Dihidropteroat sentetaz inhibitörleri, mikroorganizmaların folik asit sentez yolunu hedef alır. Bu enzim, para-aminobenzoik asit (PABA) ile pteridin türevlerinin birleşerek dihidropteroik asit oluşturduğu basamakta görev yapar. Bu basamak sadece bakteriler ve bazı protozoonlar tarafından gerçekleştirilir; insanlar folik asidi dışarıdan aldıkları için bu yolu kullanmazlar. Bu durum da bu ilaçlara seçici toksisite avantajı kazandırır.
Başlıca Dihidropteroat Sentetaz İnhibitörleri:
| İlaç | Kullanım Alanı | Açıklama |
| Sülfonamidler (örn. sulfametoksazol, sulfadiazin, sulfadoksin) | Antibakteriyel, antiprotozoal | PABA analoğudurlar, enzime kompetitif olarak bağlanırlar |
| Dapson | Lepra (Mycobacterium leprae), Toxoplasma, Pneumocystis | Sülfonamidlere benzer etki gösterir, dihidropteroat sentetaz inhibitörüdür |
| Sulfanilamid | Topikal antibakteriyel | Klasik sülfonamid örneğidir |
| Sulfadimetoksin | Antiparaziter, özellikle veterinerlikte | Uzun etkili sülfonamid |
Kombine Kullanım – Sinerjistik Etki:
Dihidropteroat sentetaz inhibitörleri, genellikle dihidrofolat redüktaz (DHFR) inhibitörleriyle birlikte kullanılır. Örneğin:
| Kombinasyon | Kullanım Alanı |
| Sulfametoksazol + Trimetoprim (TMP/SMX) | Üriner enfeksiyon, P. jirovecii pnömonisi, Salmonella, Shigella |
| Sulfadiazin + Pirimetamin | Toxoplasmosis |
| Sulfadoksin + Pirimetamin (Fansidar) | Sıtma (Plasmodium falciparum) |
Notlar:
- İnsan hücrelerinde dihidropteroat sentetaz enzimi yoktur → seçici hedef.
- Direnç, PABA düzeyini artırarak ya da enzimde mutasyonla gelişebilir.
- Sülfonamidler PABA antagonistidir; dolayısıyla lokal anestezikler (benzokain gibi PABA türevleri) ile birlikte kullanıldığında etkileri azalabilir.