Signet Ring Hücreli Karsinomu

Signet Ring Hücreli Karsinomu

🔬 

Signet Ring Hücreli Karsinom (SRCC)

📌 

Tanım:

Signet ring hücreli karsinom, hücrelerin içinde müsin (salgı maddesi) birikmesi sonucu çekirdeğin perifere itilmesiyle oluşan, mikroskopta taşlı yüzük benzeri görünüm gösteren bir adenokarsinom alt tipidir.

🧫 

Mikroskobik Görünüm:

• Hücre içinde intracellular müsin birikir.
• Bu birikim çekirdeği kenara iter → “taşlı yüzük” görünümü oluşur.
• Adipositlerdeki yağ yerine burada müsin taşlı yüzük görüntüsünden sorumludur.

🎯 

Görüldüğü Başlıca Organlar:

1. Mide (en sık)
   
   • Mide kanserlerinin en agresif formudur.
   • Özellikle diffüz tip mide adenokarsinomda görülür.
3. Kolon
4. Meme
5. Mesane
6. Over (yumurtalık) – Krukenberg tümörü (mide kaynaklı metastatik signet ring hücreli karsinom)
7. Prostat (nadiren)

🧪 

Histokimyasal ve İmmünohistokimyasal Boyamalar:

• PAS (Periodic acid–Schiff): mükini boyar.
• Mucikarmine: müsin pozitif.
• İHK’da: CK7, CK20, CEA, E-cadherin (genellikle kayıptır) → özellikle mide kaynaklılarda tanıda yardımcıdır.

⚠️ 

Klinik Özellikler:

• Genellikle genç yaşlarda ortaya çıkar.
• Agresif seyirlidir.
• Tanı genellikle geç konur çünkü lezyonlar diffüz yayılım gösterir → “Linitis plastica” gibi mideyi sertleştirir.
• Erken dönemde semptomlar belirsiz olabilir (kilo kaybı, iştahsızlık, bulantı vb.).

🧠 Not:

• Bu tümörle normal beyaz yağ dokusundaki taşlı yüzük görünümü karıştırılmamalıdır.
  
  • Benign (iyi huylu): Beyaz yağ dokusunda → yağ birikir.
  • Malign (kötü huylu): Signet ring hücreli karsinomda → müsin birikir.

🩺 Örnek Patoloji Raporu:

“Mide antrumundan alınan biyopsi materyalinde, intrasitoplazmik müsin birikimiyle karakterize, periferik yerleşimli çekirdeğe sahip taşlı yüzük hücreleri izlenmiş olup, bulgular signet ring hücreli adenokarsinom ile uyumludur.”

Signet Ring Hücreli Karsinom (SRCC)’un klinik yönetimi, evrelemesi ve histolojik varyantları

🏥 

1. Klinik Yönetim

🔍 

Tanı Aşamaları:

• Endoskopi: Mide için en yaygın tanı aracıdır.
  
  • Diffüz kalınlaşma (linitis plastica) gözlenebilir.
• Biyopsi: Tanı için şarttır; taşlı yüzük hücreleri gösterilir.
• BT, MR, PET-CT: Metastaz taraması için kullanılır.
• EUS (Endosonografi): T duvar invazyonunu değerlendirmek için.

💊 

Tedavi:

🟠 

Erken Evre (T1a, sınırlı mukozal tutulum):

• Endoskopik mukozal rezeksiyon (EMR) veya
• Submukozal diseksiyon (ESD) (mukozaya sınırlıysa)

🔵 

Lokal İleri Evre:

• Neoadjuvan kemoterapi + cerrahi (gastrektomi + lenf nodu diseksiyonu)
• Örnek kemoterapi rejimi: FLOT protokolü (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel)

🔴 

Metastatik Evre:

• Palyatif kemoterapi (örn. 5-FU + Cisplatin)
• İmmünoterapi (PD-L1 pozitif tümörlerde)
• Beslenme desteği çok önemlidir (total parenteral beslenme gerekebilir)

🗂️ 

2. TNM Evrelemesi (Mide için)

📌 SRCC genellikle tanı anında T3-T4 ve N+ evrede olur.

🧬 

3. Histolojik Varyantlar ve Özellikler

🔬 

Lauren Sınıflandırması (mide adenokarsinomu için)

➡️ Signet ring hücreli karsinom = Lauren diffüz tip

🧠 

Ayırıcı Tanı:

• Krukenberg tümörü: Overdeki metastatik taşlı yüzük hücreli karsinom → genellikle mide kaynaklıdır.
• Meme signet hücreli karsinomu
• Kolon signet ring hücreli adenokarsinomu (daha nadir, genç yaşta kötü prognozlu)

📉 

Prognoz

• Ne yazık ki SRCC’nin prognozu kötüdür, çünkü:
  
  • Diffüz yayılır → tanı geç konur.
  • Cerrahi sınırlar zor belirlenir.
  • Kemoterapiye daha az duyarlı olabilir.
• 5 yıllık sağkalım:
  
  • Erken evrede %60–80
  • İleri evrede < %20

🔚 

Sonuç:

• Signet ring hücreli karsinom, taşlı yüzük görünümünün patolojik formudur.
• Özellikle mide diffüz tip adenokarsinomda görülür.
• Tanı için biyopsi ve müsin boyamaları şarttır.
• Tedavi evreye göre değişir; erken evrede endoskopik, ileri evrede multimodal tedavi gerekir.
• Prognoz, yayılım ve metastaz durumuna bağlı olarak değişir.

Signet Ring Hücreli Karsinom (SRCC)’un moleküler genetik özellikleri ve ailesel formları

🧬 1. 

Moleküler Genetik Özellikler

📌 

En önemli genetik değişiklik:

➤ 

CDH1 geni mutasyonu

• Bu gen, E-cadherin adlı hücre yapışma molekülünü kodlar.
• E-cadherin, epitel hücrelerinin birbirine tutunmasını sağlar.
• Mutasyon → hücreler arası yapışma kaybı → diffüz yayılım → taşlı yüzük hücreleri oluşur.

🔬 

Etkileri:

• Histolojik diffüz yayılım (glandüler yapı yok, hücreler dağınık)
• Invazivlik ve metastaz potansiyeli artar
• E-cadherin immünohistokimyada negatif olabilir

🧪 Diğer Moleküler Özellikler:

👪 2. 

Ailesel (Herediter) Form: HDGC

📌 

Herediter Diffüz Gastrik Kanser (HDGC)

• Nadir fakat ölümcül bir otozomal dominant hastalıktır.
• Genellikle genç yaşta (20–40 yaş) ortaya çıkar.
• En sık genetik sebep: Germline CDH1 mutasyonu

📍 Klinik Özellikleri:

• Diffüz tip gastrik kanser (signet ring hücreli)
• Overde lobular tip meme kanseri (kadın akrabalarında sık)
• Ailede erken yaşta mide veya meme kanseri öyküsü

🧬 CDH1 Mutasyonu Özellikleri:

• Otozomal dominant geçiş
• Taşıyıcılarda %70–80 penetrans (kadınlarda daha yüksek)
• Mide kanseri gelişme riski: %60–80
• Lobüler meme kanseri riski (kadınlarda): %40–60

🧪 Tanı Kriterleri (IGCLC 2020):

1. Birinci derece akrabada <50 yaşında diffüz mide kanseri
2. Ailede en az 2 kişi, biri <50 yaşta olmak üzere diffüz mide kanseri
3. Kişide hem diffüz mide kanseri hem de lobüler meme kanseri
4. Kişide bilateral lobüler meme kanseri + ailede mide kanseri öyküsü
5. CDH1 mutasyonu pozitifliği (semptomsuz bireylerde bile)

🛡️ 3. 

Koruyucu Önlemler ve Takip

🧬 CDH1 mutasyonu pozitif bireylerde:

🔴 

Profilaktik total gastrektomi (PTG) önerilir

• Genellikle 20–30 yaş arasında yapılır.
• Çünkü prekanseröz odaklar bile endoskopide görülmez (sıklıkla submukozal yerleşimli).

🟡 Alternatif: Yoğun endoskopik takip

• Yüksek çözünürlüklü endoskopi + random biyopsiler
• Fakat gizli lezyonları atlama riski yüksektir.

🧠 Notlar:

• Sporadik (non-herediter) signet ring karsinomlarda da CDH1 mutasyonu somatik olarak görülebilir.
• Genetik danışmanlık ve test, ailesel mide veya meme kanseri öyküsü olan bireylerde çok önemlidir.

🧾 Özet

SRCC de genetik danışma protokolü, profilaktik cerrahi sonrası yaşam ya da hedefe yönelik yeni tedaviler (örn. Claudin 18.2, FGFR2b)

🧬 1. 

Genetik Danışma Protokolü

Kimlere Genetik Danışma Önerilir?

• Ailede diffüz mide kanseri (özellikle genç yaşta) öyküsü olanlar
• Ailede lobüler meme kanseri olan kadın bireyler
• CDH1 mutasyonu taşıyıcısı olduğu bilinen bireyin birinci derece akrabaları

Danışma Süreci:

1. Aile öyküsü değerlendirilir (3 kuşak şeceresi çizilir)
2. Genetik test yapılmadan önce bilgilendirilmiş onam alınır
3. Test sonucu pozitifse:
   
   • Hasta ve yakınları bilgilendirilir
   • Profilaktik cerrahi, tarama ve psikososyal destek planlanır

🔪 2. 

Profilaktik Total Gastrektomi (PTG) ve Yaşam Sonrası

Ne Zaman Önerilir?

• CDH1 mutasyonu taşıyan ve kanser tanısı almamış bireylere
• Genellikle 20–30 yaş arası önerilir (aile öyküsüne göre değişebilir)

Cerrahi:

• Total gastrektomi + Roux-en-Y özofagojejunostomi yapılır
• Lenf nodu diseksiyonu genellikle gerekmez (koruyucu amaçlıysa)

Cerrahi Sonrası Yaşam:

• Kalıcı kilo kaybı
• B12 vitamini ve demir eksikliği → ömür boyu destek
• Küçük ve sık öğünler gerekir (dumping sendromu riski)
• Gastroenterolog ve diyetisyen takibi şarttır
• Hastalar genelde 6–12 ay içinde yeni yaşam düzenine adapte olur

🎯 3. 

Yeni Hedefe Yönelik Tedaviler

A) 

Claudin 18.2 (CLDN18.2)

• Mide adenokarsinomlarının %40’ında yüksek ekspresyon gösterir.
• Zolbetuximab: CLDN18.2’ye bağlanarak tümör hücrelerini hedef alır.
  
  • Klinik çalışmalarda progresyonsuz sağkalımı artırmıştır.
  • Özellikle HER2 negatif mide kanserlerinde umut verici.

B) 

FGFR2b (Fibroblast Growth Factor Receptor 2b)

• FGFR2b amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu olan tümörlerde kullanılır.
• Bemarituzumab: Anti-FGFR2b antikoru
  
  • HER2 negatif, FGFR2b pozitif mide adenokarsinomlarında denemektedir.

C) 

İmmünoterapi (Anti-PD-1 / Anti-PD-L1)

• SRCC genelde düşük tümör mutasyon yüküne sahiptir, fakat:
  
  • PD-L1 pozitifse → Nivolumab, Pembrolizumab gibi ajanlar eklenebilir.
  • Özellikle metastatik evrede kemoterapi ile kombine verilir.

🔚 Sonuç ve Öneri

• CDH1 mutasyonu taşıyıcılarında erken ve net planlama hayat kurtarıcıdır.
• Profilaktik cerrahi sonrası yaşam kalitesi korunabilir, ancak iyi yönetilmelidir.
• Yeni hedefe yönelik tedaviler, özellikle HER2 negatif, agresif mide tümörlerinde umut vadetmektedir.

🔹 Zolbetuximab (Claudin 18.2 hedefli)

🔹 Bemarituzumab (FGFR2b hedefli)

Ayrıca bu ajanlara dair klinik çalışma sonuçlarına da yer vereceğim.

🔬 1. 

Zolbetuximab

(Claudin 18.2 hedefli monoklonal antikor)

🎯 Hedef:

• Claudin 18.2 (CLDN18.2) → Mide mukozasına özgü bir sıkı bağlantı proteinidir.
• Normal mide mukozasında hücrelerin arasında bulunur.
• Mide kanseri geliştiğinde, bu protein tümör yüzeyine açığa çıkar ve immün sistem için hedef olur.

⚙️ 

Etki Mekanizması:

• Zolbetuximab, CLDN18.2’ye bağlanarak:
  
  • Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve
  • Kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) yoluyla tümör hücrelerini öldürür.

📊 

Klinik Çalışma – SPOTLIGHT Faz 3 (2023)

• Katılımcılar: HER2-negatif, ileri evre mide / gastroözofageal bileşke adenokarsinomu olan hastalar
• CLDN18.2 ekspresyonu ≥ %75
• Zolbetuximab + mFOLFOX6 (5-FU + oksaliplatin) vs. mFOLFOX6 tek başına
• ✅ Progresyonsuz sağkalım (PFS):
  
  • 10.6 ay (Zolbetuximab) vs 8.7 ay
• ✅ Genel sağkalım (OS):
  
  • 18.2 ay vs 15.5 ay

🔹 Yan etkiler:

• En yaygın: Bulantı, kusma
• Tedavi genellikle iyi tolere edilir.

🧬 2. 

Bemarituzumab

(FGFR2b hedefli antikor)

🎯 Hedef:

• FGFR2b (Fibroblast Growth Factor Receptor 2b)
• Özellikle diffüz tip mide kanserlerinde amplifiye olabilir.
• FGFR2b → kanser hücrelerinin büyümesini ve anjiyogenezini destekler.

⚙️ 

Etki Mekanizması:

• Bemarituzumab, FGFR2b’ye bağlanarak:
  
  • Tümör hücresinin büyümesini engeller
  • İmmün aracılı hücre ölümünü tetikler
  • FGF sinyal yolunu bloke eder

📊 

FIGHT Faz 2 Çalışması (2021)

• Katılımcılar: HER2-negatif, ileri evre mide adenokarsinomu, FGFR2b aşırı ekspresyonlu
• Bemarituzumab + mFOLFOX6 vs mFOLFOX6
• ✅ Progresyonsuz sağkalım:
  
  • 9.5 ay vs 7.4 ay
• ✅ Genel sağkalım:
  
  • 19.2 ay vs 13.5 ay
• ORR (objektif yanıt oranı): %53 vs %40

🔹 Yan etkiler:

• En sık: Oküler toksisite (keratit, göz kuruluğu)
• Bu nedenle hastalar oftalmolojik takip altına alınmalı

📌 Kapanış Notları