Hipokampusta Schaffer kollaterali olarak bilinen yapıda glutamata bağlı uzun süreli güçlenme (LTP) şekildeki gibi oluşmaktadır. Magnezyum NMDA reseptörünü blok ettiği için ilk olarak AMPA reseptöründen giren sodyum hücreyi depolarize eder. Bu depolarizasyon sonucunda magnezyumun inhibitör etkisi ortadan kalkar ve NMDA reseptör açılır. NMDA reseptörü kalsiyuma da geçirgen olan bir katyon kanalıdır. Buradan giren kalsiyum kalmoduline bağlanarak kinazların aktive ol- masına neden olur. Bunun sonucunda membrandaki AMPA reseptör sayısı ve iyon geçirgenliği artar. Postsinaptik hücrede bu olaylar sırasında oluşan nitrik oksit presinaptik nücreye geçerek glutamat salgısını arttırır.

yazar

Hipokampusta Schaffer kollaterali olarak bilinen yapıda glutamata bağlı uzun süreli güçlenme (LTP) şekildeki gibi oluşmaktadır. Magnezyum NMDA reseptörünü blok ettiği için ilk olarak AMPA reseptöründen giren sodyum hücreyi depolarize eder. Bu depolarizasyon sonucunda magnezyumun inhibitör etkisi ortadan kalkar ve NMDA reseptör açılır. NMDA reseptörü kalsiyuma da geçirgen olan bir katyon kanalıdır. Buradan giren kalsiyum kalmoduline bağlanarak kinazların aktive ol- masına neden olur. Bunun sonucunda membrandaki AMPA reseptör sayısı ve iyon geçirgenliği artar. Postsinaptik hücrede bu olaylar sırasında oluşan nitrik oksit presinaptik nücreye geçerek glutamat salgısını arttırır.

1. Schaffer Kollateralleri ve Temel Devre

  • Yapı: Hipokampusin CA3 bölgesinden CA1’e uzanan glutamaterjik (eksitatör) sinir lifleridir.
  • Nörotransmitter: Glutamat (AMPA ve NMDA reseptörlerini aktive eder).

2. LTP’nin Oluşum Aşamaları

A) Başlangıç: AMPA Reseptör Aktivasyonu

  • Magnezyum (Mg²⁺) blokajı: NMDA reseptörü, dinlenim membran potansiyelinde (-70 mV) Mg²⁺ ile bloke edilmiştir.
  • Zayıf uyarı: Presinaptik glutamat salınımı → AMPA reseptörlerinden Na⁺ girişi → Postsinaptik hücrede hafif depolarizasyon.

B) NMDA Reseptörünün Açılması

  • Güçlü uyarı (tetikleyici):
  • AMPA’dan giren Na⁺, membranı -40 mV’a depolarize eder → Mg²⁺ blokajı kalkar.
  • NMDA reseptörü açılır → Ca²⁺ ve Na⁺ içeri girer.

C) Kalsiyum ve İntraselüler Sinyal Kaskadı

  1. Ca²⁺ girişi: NMDA reseptöründen giren Ca²⁺, kalmodulin ile bağlanır.
  2. Kinaz aktivasyonu:
  • CaMKII (Kalsiyum/kalmodulin bağımlı kinaz II) → AMPA reseptörlerinin fosforilasyonu ve yeni AMPA’ların membrana eklenmesi.
  • PKC, PKA gibi diğer kinazlar da sürece katılır.
  1. Sonuç:
  • AMPA reseptör sayısı artar → Postsinaptik yanıt güçlenir.
  • AMPA’ların iyon geçirgenliği artar.

D) Retrograd Sinyal: Nitrik Oksit (NO)

  • NO sentezi: Ca²⁺ artışı, nNOS (nöronal nitrik oksit sentaz) enzimini aktive eder → NO üretilir.
  • Presinaptik etki: NO, presinaptik terminale difüze olur → glutamat salınımını artırır (pozitif feedback).

3. LTP’nin Moleküler Sonuçları

  • Kısa vadeli: AMPA reseptör fonksiyonunda artış.
  • Uzun vadeli: CREB aktivasyonu → Yeni gen transkripsiyonu (örneğin, BDNF) → Yeni sinaps oluşumu.

4. Önemli Noktalar

  • Mg²⁺ blokajı: NMDA reseptörünün voltaj bağımlılığını sağlar (LTP için eşik mekanizması).
  • NO’nun rolü: Retrograd haberci olarak presinaptik-plastisiteyi destekler.
  • Patolojik bağlantı: NMDA reseptör disfonksiyonu → nörodejeneratif hastalıklar (Alzheimer) veya psikiyatrik bozukluklar (şizofreni).

Tablo: LTP’de Yer Alan Moleküller

Molekül/Yapıİşlev
AMPA reseptörüHızlı Na⁺ girişi → Depolarizasyon.
NMDA reseptörüCa²⁺ girişi → Kinaz aktivasyonu (Mg²⁺ blokajı kalkınca).
CaMKIIAMPA’ları fosforile eder → Sinaptik güçlenme.
Nitrik Oksit (NO)Presinaptik glutamat salınımını artırır (retrograd sinyal).

Klinik Çıkarımlar

  • NMDA antagonistleri (örn. Memantin): Alzheimer’da kullanılır (aşırı Ca²⁺ girişini önler).
  • AMPA potansiyatörleri: Bilişsel fonksiyonları artırmak için araştırılmaktadır.

✅ Sonuç: Bu mekanizma, öğrenme ve bellek için kritik olan sinaptik plastisitenin temelidir.