Dent hastalığı

Dent hastalığı ile ilgili ifadelerden hangisi yanlıştır?

a-X’ Resessif geçiş gösterir.

b-CLCN5 gen mutasyonu (+) dir.

c-Hastalılığın hücre seviyesindeki normalden sapması, lizozomal asidite bozulmasıdır.

d-KBH ile karekterize distal tübülopatidir********

e-Düşük molekül ağırlıklı proteinürri olur

—————

Dent hastalığı, X’e bağlı kalıtılan (yani erkek çocuklarda daha sık ve daha şiddetli görülen), böbreklerdeki tübüllerin işlev bozukluğuna yol açan nadir bir genetik hastalıktır. Böbrek tübülleri, kanı süzdükten sonra vücudun ihtiyaç duyduğu maddeleri geri emmekten, atılması gerekenleri ise idrara göndermekten sorumludur. Dent hastalığında bu tübüller, özellikle proksimal tübüller, düzgün çalışamaz.

Genetik Nedenler:

Dent hastalığı, çoğunlukla CLCN5 geni‘ndeki mutasyonlardan kaynaklanır (Dent hastalığı tip 1). Bu gen, böbrek tübül hücrelerinde klorür iyonlarının taşınmasında önemli bir rol oynayan bir protein olan CLC-5 klorür kanalını kodlar. CLC-5 kanalının işlevindeki bozukluk, proteinlerin ve diğer moleküllerin böbrek tübüllerinden geri emilimini etkiler.

Daha nadir olarak, OCRL1 geni‘ndeki mutasyonlar da Dent hastalığına benzer bir tabloya yol açabilir (Dent hastalığı tip 2). Bu genin mutasyonları, Lowe sendromu ile de ilişkilidir, ancak Dent hastalığı tip 2’de Lowe sendromunun diğer sistemik bulguları (göz ve beyin anormallikleri) genellikle daha hafiftir veya yoktur.

Kalıtım Şekli:

Her iki tip Dent hastalığı da X’e bağlı resesif kalıtılır. Bu şu anlama gelir:

• Erkekler (XY): Genellikle hastalıktan daha ağır etkilenirler çünkü sadece bir X kromozomları vardır ve bu kromozomdaki kusurlu gen hastalık bulgularının ortaya çıkmasına neden olur.
• Kadınlar (XX): Genellikle hastalığın taşıyıcısıdırlar ve genellikle asemptomatiktirler veya sadece hafif böbrek bulguları (örneğin proteinüri) gösterebilirler. Çünkü ikinci normal X kromozomu, kusurlu genin etkisini telafi etmeye yardımcı olur (X inaktivasyonu nedeniyle bulgular değişebilir).

Klinik Belirtiler (Böbrek Tübül Fonksiyon Bozukluğu):

Dent hastalığının belirtileri genellikle çocukluk veya erken yetişkinlik döneminde başlar ve böbrek tübüllerinin düzgün çalışmamasından kaynaklanır:

1. Düşük Molekül Ağırlıklı Proteinüri: İdrarda protein kaçağı, ancak bu proteinler genellikle küçük moleküllerdir (örn. beta-2 mikroglobulin). Bu, en yaygın ve tutarlı bulgudur.
2. Hiperkalsiüri: İdrarla aşırı kalsiyum atılımı. Bu, böbrek taşı oluşumu riskini artırır.
3. Nefrolitiazis (Böbrek Taşları): Hiperkalsiüri nedeniyle böbrek taşları sık görülür ve tekrarlayabilir. Taşlar ağrıya, enfeksiyonlara veya idrar yolu tıkanıklıklarına yol açabilir.
4. Nefrokalsinozis: Böbrek dokusunda (özellikle tübüllerde) kalsiyum birikimi. Bu durum, böbrek fonksiyonunu bozabilir.
5. Hipofosfatemi: Kanda fosfat seviyesinin düşük olması. Böbreklerden fosfatın geri emiliminin bozulmasıyla oluşur.
6. Artmış İdrar pH’ı: İdrarın normalden daha az asidik olması, tübüler asidoz belirtisi olabilir.
7. Poliüri ve Polidipsi: Aşırı idrara çıkma ve aşırı susuzluk, böbreklerin idrarı konsantre etme yeteneğinin bozulmasından kaynaklanabilir.
8. Raşitizm/Osteomalazi: Çocuklarda kemik deformiteleri (raşitizm) veya yetişkinlerde kemik yumuşaması (osteomalazi), hipofosfatemi nedeniyle fosfat eksikliğine bağlı olarak gelişebilir. Bu durumlar daha çok OCRL1 mutasyonu olan (Dent tip 2) hastalarda belirgin olabilir.
9. Progresif Böbrek Yetmezliği: Hastalığın en ciddi komplikasyonu, zamanla böbrek fonksiyonlarının azalması ve kronik böbrek yetmezliğine ilerlemesidir. Son dönem böbrek yetmezliği genellikle 30-50 yaşlarında ortaya çıkabilir.

Tanı:

• İdrar Testleri: Düşük molekül ağırlıklı proteinüri (özellikle beta-2 mikroglobulin), hiperkalsiüri tespiti.
• Kan Testleri: Böbrek fonksiyon testleri (kreatinin, GFR), elektrolitler (fosfat, kalsiyum), D vitamini seviyeleri.
• Görüntüleme: Ultrasonografi veya BT ile böbrek taşları ve nefrokalsinozis varlığı araştırılır.
• Genetik Testler: Kesin tanı için CLCN5 veya OCRL1 genlerinde mutasyon analizi yapılır.

Tedavi:

Dent hastalığının kesin bir tedavisi yoktur, ancak semptomları yönetmek ve böbrek hasarının ilerlemesini yavaşlatmak için destekleyici tedaviler uygulanır:

• Hidrasyon: Böbrek taşı oluşumunu önlemek için bol su içmek.
• Tiazid Diüretikler: İdrarla kalsiyum atılımını azaltmaya yardımcı olabilir (örn. hidroklorotiyazid).
• Sitrat Takviyeleri: İdrardaki kalsiyumun çökmesini önleyerek taş oluşumunu azaltabilir.
• D Vitamini ve Fosfat Takviyeleri: Raşitizm veya osteomalazi gelişen hastalarda veya şiddetli hipofosfatemi durumunda kullanılabilir.
• Düşük Sodyumlu Diyet: Sodyum atılımı kalsiyum atılımını etkileyebilir.
• Böbrek Yetmezliği Yönetimi: Böbrek yetmezliği ilerledikçe, diyaliz veya böbrek nakli gibi tedaviler gerekebilir.

Dent hastalığı, böbreklerin tübüler fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak çeşitli belirtilerle kendini gösteren genetik bir hastalıktır. Erken tanı ve uygun yönetim, komplikasyonları azaltmaya ve böbrek fonksiyonunu korumaya yardımcı olabilir.

———-

Dent hastalığı, böbreklerin proksimal tübüllerini etkileyen, nadir görülen X’e bağlı resesif geçişli tübülopati türüdür. CLCN5 veya daha nadiren OCRL1 gen mutasyonları nedeniyle oluşur. Bu genler proksimal tübül hücrelerinde endozomal pH dengesini ve proteinlerin geri emilimini düzenler.

Temel Özellikleri:

• Genetik geçiş: X’e bağlı resesif (erkeklerde daha ağır seyreder)
• Etkilenen genler:
  • CLCN5 (en sık): Cl⁻/H⁺ değiştirici taşıyıcı
  • OCRL1: Fosfoinozitid 5-fosfataz (aynı gen Lowe sendromunda da mutasyona uğrar)
• Etkilenen yapı: Proksimal tübül
• Böbrek fonksiyonu bozulur → zamanla kronik böbrek yetmezliği gelişebilir

Klinik Bulgular:

Tanı:

• İdrar analizleri: Düşük moleküler ağırlıklı proteinüri (örneğin β2-mikroglobulin)
• Kan testleri: Serum kalsiyum/fosfat/magnezyum düzeyleri
• Genetik test: CLCN5 veya OCRL1 mutasyonları araştırılır
• Böbrek biyopsisi: Gerektiğinde yapılabilir (ama tanı genellikle genetik ve biyokimyasal testlerle konur)

Tedavi:

Dent hastalığının kesin tedavisi yoktur, ancak semptomatik ve destekleyici tedavi yapılır:

• Hiperkalsiürinin kontrolü:
  • Tiyazid diüretikler
• Nefrolitiyazis önlenmesi:
  • Sıvı alımının artırılması
• Fosfat kaybı: Fosfat replasmanı
• Böbrek fonksiyonunun korunması
  • Proteinüri azaltılabilir: ACE inhibitörleri veya ARB kullanılabilir
• Gelişmiş olgularda: Renal replasman tedavisi (diyaliz/böbrek nakli)

Dent hastalığı (veya Dent hastalığı ), böbreğin proksimal renal tübüllerini etkileyen nadir bir X’e bağlı resesif kalıtımsal durumdur . Fanconi sendromunun nedenlerinden biridir ve tübüler proteinüri , idrarda aşırı kalsiyum , kalsiyum böbrek taşlarının oluşumu , nefrokalsinozis ve kronik böbrek yetmezliği ile karakterizedir .

“Dent hastalığı” genellikle böbrek yetmezliği olan X’e bağlı çekinik nefrolitiyazis, X’e bağlı çekinik hipofosfatemik raşitizm ve hem Japon hem de idiyopatik düşük moleküler ağırlıklı proteinüri dahil olmak üzere tüm bir ailevi bozukluk grubunu tanımlamak için kullanılır.

Hastaların yaklaşık %60’ında böbreklere özgü bir klorür/proton antiporteri kodlayan CLCN5 geninde (Dent 1) mutasyonlar vardır ve hastaların %15’inde OCRL 1 geninde (Dent 2) mutasyonlar vardır .

Belirtiler ve semptomlar

Dent hastalığı genellikle aşağıdaki belirti ve semptomları üretir

Aşırı susuzluk ve susuzluğun bir araya gelmesiyle sık idrara çıkma

Nefrolitiyazis (böbrek taşı)

Hiperkalsiüri (yüksek idrar kalsiyumu – >300 mg/gün veya >4 mg/kg/gün, normal kan/serum kalsiyum düzeyleri ile)

Aminoasidüri ( idrarda amino asit bulunması )

Fosfatüri (idrarda fosfat)

Glikozüri (idrarda glikoz)

Kaliürez (idrarda potasyum)

Hiperürikozüri (idrarda aşırı miktarda ürik asit bulunması)

Bozulmuş idrar asitlenmesi

Raşitizm

Dent hastalığı olan 25 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 15 erkekten 9’u ve 10 kadından biri 47 yaşına geldiğinde son evre böbrek hastalığına sahipti.

Genetik

X’e bağlı çekinik kalıtım

Dent hastalığı 1

Dent hastalığı X’e bağlı resesif bir hastalıktır. Erkeklerde erken yetişkinlikte taş, raşitizm veya daha şiddetli vakalarda böbrek yetmezliği semptomlarıyla semptomlar görülmeye eğilimlidir.

İnsanlarda CLCN5 geni Xp11.22 kromozomunda yer alır ve 25 ila 30 kb genomik DNA’yı kaplayan ve 746 amino asitli bir protein kodlayan 11 ekzondan oluşan 2238 bp’lik bir kodlama dizisine sahiptir. CLCN5 , yaklaşık 12 transmembran alanına sahip voltaj kapılı klorür kanalı genleri ( CLCN1-CLCN7 , CLCKa ve CLCKb ) ailesine aittir . Bu klorür kanalları, membran uyarılabilirliğinin, transepitelyal taşımanın ve muhtemelen hücre hacminin kontrolünde önemli bir role sahiptir.

CLC-5 disfonksiyonunun hiperkalsüri ve Dent hastalığının diğer özelliklerine yol açtığı mekanizmalar henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Ek CLCN5 mutasyonlarının tanımlanması bu çalışmalarda yardımcı olabilir.

Dent hastalığı 2

Dent hastalığı 2 (nefrolitiyazis tip 2), OCRL geni ile ilişkilidir . Hem Lowe sendromu ( oküloserebrorenal sendrom ) hem de Dent hastalığı, OCRL’deki kesme veya anlamsız mutasyonlardan kaynaklanabilir .

Tanı

Tanı CLCN5 geninin genetik çalışmasına dayanmaktadır . 

Tedavi

Bugün itibariyle Dent hastalığının üzerinde anlaşılmış bir tedavisi bilinmemektedir ve hiçbir terapi resmi olarak kabul edilmemiştir. Çoğu tedavi önlemi doğası gereği destekleyicidir:

Tiyazid diüretikler (yani hidroklorotiyazid ) idrarla kalsiyum atılımını azaltmada başarıyla kullanılmışlardır, ancak aynı zamanda hipokalemiye neden oldukları da bilinmektedir .

Diabetes insipiduslu sıçanlarda tiyazid diüretikler, böbrek distal kıvrımlı tübülünde NaCl ko-taşıyıcısını inhibe ederek dolaylı olarak distal tübüle daha az su ve çözünen madde taşınmasına yol açar. Distal kıvrımlı tübüldeki Na taşınmasının bozulması, sodyum taşınmasıyla ilgisi olmayan bir şekilde bu segmentte kalsiyumun yeniden emilimini artırırken, natriürez ve su kaybına neden olur.

Amilorid ayrıca distal tübüler kalsiyum reabsorbsiyonunu artırır ve idiyopatik hiperkalsiüri tedavisinde kullanılır.

Günlük 25 mg klortalidon ile 5 mg amilorid kombinasyonu Dent hastalarında idrar kalsiyumunda önemli bir azalmaya yol açtı, ancak idrar pH’ı “Dent hastalığı olan hastalarda idiyopatik hiperkalsürisi olanlara göre anlamlı derecede daha yüksekti (P < 0,03) ve dolayısıyla ürik asit için aşırı doygunluk daha düşüktü (P < 0,03).”

Osteomalazi hastalarında D vitamini veya türevleri başarıyla kullanılmaktadır.

CLC-5 ile ilişkili tübüler hasarı olan fareler üzerinde yapılan bazı laboratuvar testleri, yüksek sitratlı diyetin böbrek fonksiyonunu koruduğunu ve böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirdiğini gösterdi.