Akciğer karsinomlarında moleküler genetik

yazar

AKCİĞER KARSİNOMLARINDA MOLEKÜLER GENETİK

Akciğer kanserleri, genetik anormalliklerin birikimi sonucu ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. Bu genetik değişiklikler, tümörün büyümesini, invazyonunu ve metastaz yapmasını teşvik eder. Farklı akciğer kanseri alt tipleri (skuamöz hücreli, küçük hücreli, adenokarsinom) genellikle farklı moleküler profillere sahiptir, bu da onların biyolojik davranışlarını ve tedaviye yanıtlarını etkiler.

En Erken Bulgu: 3p Yerleşimli Tümör Süpresör Gen İnaktivasyonu

  • 3p delesyonu (3p bölgesindeki gen kaybı): Akciğer karsinomlarında görülen en erken genetik değişikliklerden biridir. Kromozom 3’ün kısa kolunda (3p) bulunan birçok tümör süpresör gen (örneğin FHIT, RASSF1A, VHL) akciğer kanserinin gelişiminde rol oynar. Bu genlerin inaktivasyonu (delesyon, mutasyon veya metilasyon yoluyla) tümör oluşumunu başlatabilir. Bu delesyon, preneoplastik (kanser öncesi) lezyonlarda bile görülebilir ve akciğer kanserinin ortak bir moleküler başlangıç noktası olduğunu düşündürmektedir.

1. Skuamöz Hücreli Karsinom (SCC): Akciğer kanserlerinin yaklaşık %20-30’unu oluşturan bu tip, genellikle sigara içmeyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.

  • TP53 (17p delesyonu ile): Akciğer karsinomları arasında TP53 mutasyonunun en yüksek oranda (%60-90) saptandığı tiptir. TP53, “genomun koruyucusu” olarak bilinen önemli bir tümör süpresör gendir. Mutasyonları, hücre döngüsü kontrolünü ve apoptozu (programlı hücre ölümü) bozarak kanser gelişimine katkıda bulunur. Skuamöz displazi ve in-situ karsinom gibi erken lezyonlarda bile yüksek oranda bulunması, bu kanser tipinin erken gelişiminde TP53’ün rolünü vurgular.
  • RB (Retinoblastoma) Geni: Bir başka önemli tümör süpresör genidir. Mutasyonları, hücre döngüsünün kontrolünü kaybetmesine yol açar.
  • FGFR1 (Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 1) Amplifikasyonu: Bu genin kopya sayısının artışı (amplifikasyon), tümör büyümesini ve yayılmasını teşvik eder. Bazı SCC hastalarında FGFR1’i hedef alan tedaviler araştırılmaktadır.
  • CDKN2A (9p delesyonu ile): Bu gen, hücre döngüsü kontrolünde önemli bir rol oynayan p16 proteinini kodlar. Delesyonu veya inaktivasyonu, kontrolsüz hücre proliferasyonuna yol açar.
  • 3p delesyonu: Skuamöz hücreli karsinomda da erken ve sık görülen bir değişikliktir.

2. Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu (SCLC): Akciğer kanserlerinin yaklaşık %15’ini oluşturan bu tip, son derece agresiftir ve sigara içmeyle çok güçlü bir bağlantısı vardır. Nöroendokrin özellikler gösterir.

  • MYC Amplifikasyonu (%10-40): MYC ailesi genlerinin (c-MYC, N-MYC, L-MYC) kopya sayısının artması, hücre büyümesini ve çoğalmasını teşvik eden güçlü bir onkojene dönüşür. Bu, SCLC’nin hızlı büyüme hızıyla ilişkilidir.
  • TP53 (%75-90) ve RB Delesyonu: SCLC’de TP53 ve RB genlerinin inaktivasyonu neredeyse evrenseldir. Bu iki tümör süpresör genin eş zamanlı kaybı, SCLC’nin yüksek dereceli ve agresif doğasında merkezi bir rol oynar.
  • 3p Delesyonu: SCLC’de de çok sık görülen bir kromozomal anormalliktir.
  • BCL-2 Artışı (%90): BCL-2, apoptozu (hücre ölümü) engelleyen bir anti-apoptotik proteindir. Aşırı ekspresyonu, kanser hücrelerinin hayatta kalmasını ve kemoterapiye karşı direnç geliştirmesini sağlar.
  • BAX Azalması: BAX, apoptozu teşvik eden bir pro-apoptotik proteindir. Azalması, BCL-2 artışıyla birlikte hücrelerin ölmesini engeller.

3. Adenokarsinom: Akciğer kanserlerinin en sık görülen tipidir (yaklaşık %40-50) ve özellikle sigara içmeyenlerde ve genç kadınlarda daha sık görülme eğilimindedir.

  • RAS Mutasyonu (%30): Özellikle KRAS mutasyonları yaygındır. KRAS, hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynayan bir sinyal proteini olan RAS yolunun anahtar bileşenidir. KRAS mutasyonları, genellikle sigara içenlerde görülür ve doğrudan hedeflenebilen tedaviler bulmak zor olmuştur.
  • Reseptör Tirozin Kinaz (RTK) Genlerinde Mutasyonlar: Adenokarsinomların önemli bir kısmında, hücre yüzeyindeki büyüme faktörü reseptörlerini kodlayan RTK genlerinde aktive edici mutasyonlar bulunur. Bu mutasyonlar, hücre büyümesini ve hayatta kalmasını sürekli olarak uyarır ve genellikle “sürücü mutasyonlar” olarak adlandırılırlar, çünkü tümörün büyümesini doğrudan yönlendirirler. Bu mutasyonlar, hedefe yönelik tedaviler (targetted therapies) için önemli hedeflerdir:
    • EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü): Özellikle sigara içmeyen, genç yaş kadınlarda gelişen adenokarsinomlarda EGFR’de aktive edici mutasyonlar (örneğin, ekzon 19 delesyonları veya ekzon 21 L858R nokta mutasyonu) sıklıkla saptanır. Bu mutasyonlar, EGFR tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ’ler) gibi ilaçlara yüksek oranda yanıt verir. RAS mutasyonu olan adenokarsinomlarda EGFR mutasyonu genellikle görülmez.
    • ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) Füzyonları: ALK geninin başka bir genle birleşmesi (füzyon) sonucu oluşan anormalliklerdir. Bu füzyonlar, sürekli aktif bir ALK kinazı üretir ve ALK inhibitörlerine yanıt verirler.
    • ROS1 Füzyonları: ROS1 geninin başka bir genle füzyonu sonucu oluşan anormalliklerdir. ROS1 inhibitörlerine yanıt verirler.
    • MET (Met Onkogen) Amplifikasyonu/Mutasyonları: MET genindeki amplifikasyonlar veya ekzon 14 atlaması gibi mutasyonlar, hücre büyümesini teşvik eder. MET inhibitörleri araştırılmaktadır.
    • RET Füzyonları: RET geninin füzyonları da nadiren adenokarsinomlarda görülür ve RET inhibitörlerine yanıt verebilirler.

Bu moleküler genetik bilgiler, akciğer kanserinin tanısında, prognozunun belirlenmesinde ve özellikle hedefe yönelik tedavilerin seçilmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Hastanın tümöründeki spesifik genetik değişikliklerin saptanması, kişiye özel (precision medicine) tedavi yaklaşımlarının temelini oluşturur.