Bugün, proteinüri, altta yatan primer hastalığın bir bulgusu olmasının yanı sıra, nefronlara hasar veren bir başka etken olarak da görülmektedir. Tarihsel olarak bakıldığında; 1978 yılında Cameron ve arkadaşlarının nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastaların prognozunun, nefrotik düzeyde proteinüri geliştirmeyen hastalara göre belirgin kötü olduğunu göstermesi, yine benzer sonuçların mezengiokapiller ve membranöz glomerülonefritli hastalarda da rapor edilmesi, proteinüri ve renal hasarın ilerleyişi arasındaki ilişkinin ilk kanıtlarıdır. O yıllarda, bu durumun uzun süreli nefrotik sendromun glomerüler kapillerlerde trombüse yol açmasına bağlı olduğu ya da direkt olarak proteinüriye bağlı hasar geliştiği iddia edilmişti.
Takip eden dönemde, nefron kaybını karşılamak için sağlam nefron başına düşen glomerüler filtrasyon hızının (GFR) artırılmasının ve buna bağlı gelişen glomerüler hipertansiyonun, zaman içinde altta yatan hastalık ortadan kalksa bile, sağlam nefronlarda da hasar oluşmasına yol açtığı anlaşılmıştır. Protein ultrafiltrasyonuna yol açtığı iddia edilmiştir
Bu örneklere rağmen proteinürinin böbrek hasarı ile direkt ilişkisinin kesin olarak kabul edilmesi doksanlı yılları bulmuştur. Yine bu yıllarda Bertani ve arkadaşları proteinüri, tübülointerstisiyel hasar ve böbrek yetmezliği arasındaki ilişkiyle ilgili önemli teoriler ortaya atmışlardır
Günümüzde glomerüler hasarın temelinde artmış intraglomerüler basıncın ve eşlik eden inflamasyonun rolü açık olarak bilinmektedir. İntraglomerüler basınç artışı, esas olarak üç ana sebepten dolayı; var olan nefron kaybını karşılamak amacıyla kompansatuar olarak, diabates mellitus örneğinde olduğu gibi renal vazodilatasyon sonucu ya da glomçrüler hastalık sonucu geçirgenliğin bozulması ve buna bağlı olarak glomerüler filtrasyon hızının azalmasına bir tepki olarak düzeltici amaçlı ortaya çıkabilir. Artan basınç, direkt mekanik etki ile endotel hücre hasarına, mesengial hücreler üzerinde yarattığı baskı ile de inflamatuvar sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin salınmasına yolaçar. İnflamasyon ise zaten var olan hasarın artmasına sebep olur ve bu iki etken kısır döngü ile birbirlerine bağlanırlar. Proteinüri ise bu iki etkenin hem sonucu hem de sebebi olabilmektedir.
Sonuç olarak, günümüzde; proteinürinin eşlik ettiği glomerülopatilerde, glomerüler kapiler bariyer üzerinden gerçekleşmekte olan anormal protein trafiğinin hastalığın bir parçası olmasının yanı sıra intrinsik bir ilerlemesine toksisiteye doğrudan yolaçtığı katkısı ve hastalığın olduğu kabul edilmektedir. Proteinürinin bu etkisi, esas olarak varolan inflamasyonu artırmasından kaynaklanmaktadır. Buna yönelik kanıtlar arasında atılan protein miktarının, tübülointerstisiyel infiltrattaki-inflamatuar hücre ve özellikle T lenfosit miktarı ile ilişkisi olması gösterilebilir
Özellikle T lenfosit miktarı, böbrek fonksiyon kaybının bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Proteinürinin tübülointerstisiyel hasarı artırmasına yol açan birden fazla mekanizma var gibi gözükmektedir. Bu mekanizmalar aşağıda özetlenmiştir:
Uzun süreli ve fazla miktarda protein geri emilimi proksimal hücre fonksiyonunu bozmakta ve lizozomal enzim kaçağına yol açmaktadır
Albumin geri emilimi sırasında albumin ile birlikte yağ asitleri de emilmekte, bu yağ asitleri kapiler duvarlarda ve interstisiyumda birikerek kemoatraktan aktiviteleri sayesinde inflamasyonu uyarmaktadırlar
Filtre edilerek tübüler alana geçen kompleman faktörleri, özellikle proksimal tübül hücrelerine bağlanarak aktive olmakta ve hücre hasarına yol açmaktadır
Transferrin gibi bazı moleküllerin proksimal hücreler üzerinde doğrudan toksik etkileri vardır
Protein geri emilimi, özellikle proksimal tübül hücrelerinde, gen transkripsyonunu da etkilemektedir. Yapılan in-vitro çalışmalarda; lipidden arındırılmış albumin, transferrin ve immunoglobulin G’ye maruz bırakılan proksimal tübül hücrelerinin konsantrasyona bağımlı şekilde giderek artan miktarlarda endotelin-1 sentezledikleri gösterilmiştir . Albumin ve transferrinin monosit kemoatraktan protein (MCP-1) geninin transkripsiyonunu uyardığı, bu uyarının luminal protein geri emiliminin lizin aracılığıyla engellenmesi halinde ortadan kalktığı gösterilmiştir
Benzer şekilde albuminin RANTES sitokinin miktarında artışa yol açtığı bilinmektedir. Kültür hücrelerinde MCP-1, RANTES ve endotelin-1’in, tübülointerstisiyel alandaki hasarın lokalizasyonuyla uyumlu olacak şekilde, bazolateral bölgelerde kümelenmeye eğilimli oldukları da bilinmektedir (18). Endotelin-1, MCP-1 ve RANTES ile ilgili bu in-vitro çalışmalar in-vivo gözlemlerle de uyumludur. Moleküler düzeyde inflamatuvar gen transkripsyonunun artmasına yol açan faktör, nükleer faktör-kB’dır (NF-kB). Normalde proksimal hücre sitoplazmasında inaktif durumda bulunan bu faktör, proksimal hücre içindeki albumin ve idrarla atılan protein miktarının artmasına paralel olarak artmakta ve inflamatuvar gen transkripsiyonu üzerindeki engellemeyi ortadan kaldırmaktadır
Proteinüriye eşlik eden inflamasyonda, normalde proksimal hücre bazal duvarda bulunması gereken T lenfosit CD40 reseptörleri tübüler duvara kaymaktadır (20). T lenfositlerine bağlanmış proksimal hücreler daha fazla inflamatuvar sitokin ve kemoatraktan üretmektedirler.
Protein geri emilimine bağlı hormonal (artmış glukagon ve IGF-1 salınımı) ve intrarenal (artmış sodyum emilimi sonucu aktive olan tübüloglomerüler geri uyarı) değişikliklerle ortaya çıkan hiperfiltrasyon ve artmış intraglomerüler basınç söz konusudur.
Proteinüri, bu etkilerinin yanısıra, glomerüler hipertansiyona, intraglomerüler ozmotik basıncı artırarak ve hiperfiltrasyona yolaçarak da katkıda bulunmaktadır. Bu kısır döngü ile nefron hasarı geri dönüşümsüz noktaya ulaşmaktadır.