Anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar ( ANCA’lar ) , nötrofillerin (en yaygın beyaz kan hücresi türü) ve monositlerin sitoplazmasındaki antijenlere karşı çoğunlukla IgG tipinde bir grup otoantikordur . Bir dizi otoimmün bozuklukta kan testi olarak tespit edilirler , ancak özellikle sistemik vaskülit , yani ANCA ile ilişkili vaskülitler (AAV) ile ilişkilidirler
ANCA’lar , polianjiyitli granülomatozis , mikroskobik polianjiyit , primer pauci-immün nekrotizan hilal glomerülonefrit (bir tür böbrekle sınırlı mikroskobik polianjiyit), polianjiyitli eozinofilik granülomatozis ve ilaç kaynaklı vaskülitler dahil olmak üzere küçük damar vaskülitleriyle ilişkilidir . ANCA ile ilişkili vaskülitler (AAV), 2022’de güncellenen yeni sınıflandırma kriterlerine sahiptir. PR3 yönlü c-ANCA, polianjiyitli granülomatozisin %80-90’ında, mikroskobik polianjiyitlerin %20-40’ında, pauci-immün hilal glomerülonefritin %20-40’ında ve polianjiyitli eozinofilik granülomatozisin %35’inde mevcuttur. c-ANCA (atipik) kistik fibrozun %80’inde (hedef antijen olarak BPI ile) ve ayrıca inflamatuar bağırsak hastalığı , primer sklerozan kolanjit ve romatoid artrit (çoklu antijenik hedeflere karşı antikorlar ile) bulunur. MPO özgüllüğüne sahip p-ANCA mikroskobik polianjiitin %50’sinde, primer pauci-immün nekrotizan hilal glomerülonefritin %50’sinde ve polianjiitli eozinofilik granülomatozisin %35’inde bulunur. Diğer antijenlere özgüllüğü olan p-ANCA inflamatuar bağırsak hastalığı, romatoid artrit, ilaç kaynaklı vaskülit, otoimmün karaciğer hastalığı , ilaç kaynaklı sendromlar ve paraziter enfeksiyonlarla ilişkilidir. Atipik ANCA ilaç kaynaklı sistemik vaskülit, inflamatuar bağırsak hastalığı ve romatoid artrit ile ilişkilidir. ANCA pozitif oranı, tip 1 diyabetli hastalarda sağlıklı bireylere göre çok daha yüksektir.
Kokainin yaygın bir sahtesi olan levamizol , ANCA pozitif vaskülite neden olabilir.
ANCA’nın varlığı veya yokluğu hastalığın varlığını veya yokluğunu gösteremez ve sonuçlar klinik özelliklerle ilişkilidir. ANCA ile hastalık aktivitesi arasındaki ilişki tartışmalı olmaya devam etmektedir; ancak tedaviden sonra ANCA’nın tekrar ortaya çıkması bir nüksetmeyi gösterebilir.
1-c-ANCA’lar veya PR3-ANCA’lar veya antinötrofil sitoplazmik antikorlar , vücudun kendi proteinlerinden birine karşı etki eden bir antikor olan bir tür otoantikordur . Bu antikorlar mikroskopi altında dağınık granüler, sitoplazmik bir boyama deseni gösterir. Bu desen, ANCA’ların nötrofil sitoplazması boyunca antijen hedeflerine bağlanmasından kaynaklanır ; en yaygın protein hedefi proteinase 3’tür (PR3). Örneğin, PR3, polianjiitli granülomatozisli hastalarda ANCA’nın en yaygın antijen hedefidir . Wegener granülomatozu yada yeni adıyla Polianjiitli aktif granülomatozisde c-ANCA %90’ın üzerinde oranda bulunur.
2-p-ANCA veya MPO-ANCA veya perinükleer anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar , bir nötrofilin çekirdeği etrafındaki materyali boyayan antikorlardır . Bunlar özel bir anti-nötrofil sitoplazmik antikor sınıfıdır .
ANCA’lar tarafından hedeflenen antijenlerin büyük çoğunluğunun pH 7.00’da oldukça katyonik (pozitif yüklü) olması nedeniyle oluşur. Etanol (suda pH ~7.0) fiksasyonu sırasında, daha katyonik olan antijenler göç eder ve çekirdeğin etrafında yerleşir, negatif yüklü DNA içeriği tarafından çekilir . Bu nedenle antikor boyama, çekirdeğin etrafındaki bölgenin floresansıyla sonuçlanır.
p-ANCA’lar perinükleer bölgeyi spesifik hedeflere bağlanarak boyar. Şimdiye kadarki en yaygın p-ANCA hedefi , normal metabolik süreçlerdeki birincil rolü oksijen radikalleri üretimi olan bir nötrofil granül proteini olan miyeloperoksidazdır (MPO) .
ANCA, daha az sıklıkla p-ANCA örüntüsüne de yol açabilen alternatif antijenlere karşı oluşacaktır. Bunlara laktoferrin , elastaz ve katepsin G dahildir .
Durum vaskülit olduğunda , hedef genellikle MPO’dur. Ancak, anti-MPO antikorlarına sahip p-ANCA serumlarının oranının %12 kadar düşük olduğu bildirilmiştir.
p-ANCA çeşitli tıbbi durumlarla ilişkilidir:
1-Ülseratif kolit için oldukça spesifiktir ancak duyarlı değildir , bu nedenle tek başına bir tanı testi olarak yararlı değildir. Anti-saccharomyces cerevisiae antikorları (ASCA) ile birlikte ölçüldüğünde , p-ANCA’nın ülseratif kolitli hastaları normal kontrollerden ayırt etmede %97 özgüllüğe ve %48 duyarlılığa sahip olduğu tahmin edilmektedir. Polianjiitisli eozinofilik granülomatozis vakalarının yaklaşık %50’si
2-Primer sklerozan kolanjitin çoğunluğu
3-Mikroskobik polianjiit
4-Fokal nekrotizan ve hilal şeklinde glomerülonefrit
5-Romatizmal eklem iltihabı
ANCA’nın patojenik rolü hala tartışmalı olsa da, in vitro ve hayvan modelleri antikorların küçük damar vaskülitlerinin oluşumunda doğrudan patolojik bir role sahip olduğu fikrini desteklemektedir. MPO ve PR3 spesifik ANCA, nötrofilleri ve monositleri Fc ve Fab’2 reseptörleri aracılığıyla aktive edebilir ve bu, nötrofillerin yüzeylerinde MPO ve PR3 göstermesine neden olan sitokinler tarafından arttırılabilir . MPO ve PR3 spesifik ANCA’nın anormal glikozilasyonu, nötrofiller üzerindeki aktive edici Fc reseptörleriyle etkileşime girme yeteneklerini arttırır. Aktive edilmiş nötrofiller daha sonra degranülasyonun meydana geldiği endotel hücrelerine yapışabilir . Bu, serbest oksijen radikallerini ve litik enzimleri serbest bırakarak nekroz ve apoptozis indüksiyonu yoluyla endotele zarar verir . Dahası, nötrofiller endotele daha fazla nötrofil çeken ve pozitif bir geri bildirim döngüsü gibi davranan kemoatraktif sinyal molekülleri salgılar. Hayvan modelleri, MPO antikorlarının nekrotizan hilal şeklindeki glomerülonefrit ve sistemik küçük damar vaskülitini indükleyebileceğini göstermiştir. Bu hayvan modellerinde, glomerülonefrit ve vaskülit oluşumu T hücrelerinin yokluğunda bile meydana gelebilir, ancak nötrofiller mevcut olmalıdır. ANCA titrelerinin böbrek hastalığı ve nüks riski dışında hastalık aktivitesiyle sınırlı bir korelasyonu olduğu belirtilmiş olsa da, bu durum ANCA’ların epitoplarındaki ve afinitesindeki farklılıklarla açıklanmaktadır . ANCA’lar nötrofillerin aşırı aktivasyonunu indükler ve bunun sonucunda küçük kan damarlarına zarar veren nötrofil ekstraselüler tuzaklarının (NET’ler) üretimi gerçekleşir. Ayrıca, dolaşımdaki B hücrelerini yok eden bir anti -CD20 antikoru olan Rituximab ile tedavi edilen aktif hastalığı olan hastalarda , klinik remisyon ANCA titresindeki azalmadan ziyade dolaşımdaki B hücrelerinin sayısının azalmasıyla daha fazla ilişkilidir ve bu titre bazı hastalarda tedavi sırasında değişmez. Aynı çalışma, bazı hastalarda klinik nüksetmenin dolaşımdaki B hücrelerinin geri dönüşüyle ilişkili olduğunu bulmuştur. Yukarıdaki gözlemlere ve ANCA reaktif B hücrelerininAAV’li hastalarda dolaşımda bulunabilir, bu hücrelere doğrudan patojenik bir rol atayan alternatif bir hipotez önerilmiştir, buna göre aktive edilmiş nötrofiller ve ANCA-reaktif B hücreleri, yalnızca nötrofil degranülasyonuna ve inflamasyonuna değil aynı zamanda ANCA-reaktif B hücrelerinin çoğalmasına ve farklılaşmasına da yol açan hücreler arası çapraz iletişime girerler. Ancak, bu hipotez henüz test edilmemiştir.
Tedavi
Avacopan, Ekim 2021’de ABD’de anti-nötrofil sitoplazmik otoantikor ilişkili vaskülit tedavisinde tıbbi kullanım için onaylandı.
Tavneos marka adı altında satılan Avacopan , nötrofil sitoplazmik otoantikor ilişkili vaskülit tedavisinde kullanılan bir ilaçtır . Avacopan, bir tamamlayıcı 5a reseptör antagonisti ve bir sitokrom P450 3A4 inhibitörüdür.