Karaciğer disfonksiyonunun veya portosistemik şantın ensefalopatiye yol açmasının çeşitli açıklamaları vardır. Sağlıklı kişilerde, bağırsak bakterileri tarafından gıdadan üretilen bağırsaktan azot içeren bileşikler portal ven yoluyla karaciğere taşınır ve burada %80-90’ı üre döngüsü yoluyla metabolize edilir ve/veya hemen atılır. Bu süreç hepatik ensefalopatinin tüm alt tiplerinde bozulur, bunun nedeni hepatositlerin (karaciğer hücreleri) atık ürünleri metabolize edememesi veya portal venöz kanın kollateral dolaşım veya tıbbi olarak oluşturulmuş bir şant yoluyla karaciğeri baypas etmesidir . Azotlu atık ürünler sistemik dolaşımda birikir (bu nedenle eski terim “portosistemik ensefalopati”). En önemli atık ürün amonyaktır (NH3 ) . Bu küçük molekül kan-beyin bariyerini geçer ve beyindeki serebral korteksin %30’unu oluşturan bir hücre popülasyonu olan astrositler tarafından emilir ve metabolize edilir . Astrositler glutamitten glutamin sentezlerken amonyak kullanırlar . Artan glutamin seviyeleri astrositlerde ozmotik basınçta artışa yol açar ve şişerler. İnhibitör γ-aminobütirik asit (GABA) sisteminin aktivitesi artar ve diğer beyin hücrelerine enerji temini azalır. Bu , “sitotoksik” tipte beyin ödemine bir örnek olarak düşünülebilir.
Amonyağın merkezi rolünü gösteren çok sayıda çalışmaya rağmen, amonyak seviyeleri her zaman ensefalopatinin şiddetiyle ilişkili değildir; bunun, serum seviyeleri nispeten düşük olan şiddetli semptomları olan kişilerde beyne daha fazla amonyağın emildiği anlamına geldiği düşünülmektedir. Hepatik ensefalopatide rol oynayan diğer atık ürünler arasında merkaptanlar (tiyol grubu içeren maddeler), kısa zincirli yağ asitleri ve fenol bulunur .
Hepatik ensefalopatide çok sayıda başka anormallik tanımlanmıştır, ancak bunların hastalık durumuna göreceli katkıları belirsizdir. Glutamat taşıyıcı gen ifadesinin kaybı (özellikle EAAT 2) akut karaciğer yetmezliğine bağlanmıştır. Benzodiazepin benzeri bileşiklerin seviyeleri artmıştır ve ayrıca GABA nörotransmisyon sisteminde anormallikler tespit edilmiştir. Aromatik amino asitler (fenilalanin, triptofan ve tirozin) ile dallı zincirli amino asitler (lösin, izolösin ve valin) arasında bir dengesizlik tanımlanmıştır; bu, sahte nörotransmitterlerin ( oktopamin ve 2-hidroksifenetilamin gibi) oluşumuna yol açacaktır. Serotonin sisteminin düzensizliği de bildirilmiştir. Çinko tükenmesi ve manganez birikimi rol oynayabilir. Vücudun başka yerlerindeki iltihaplanma, sitokinlerin ve bakteriyel lipopolisakkaritin astrositler üzerindeki etkisiyle ensefalopatiyi hızlandırabilir
