—————————
Manto hücreli lenfoma ( MCL ), vakaların yaklaşık %6’sını oluşturan bir Hodgkin dışı lenfoma türüdür . Geliştiği lenf düğümlerinin manto bölgesinden dolayı bu ismi almıştır . ‘Manto hücreli lenfoma’ terimi ilk olarak 1991 yılında Raffeld ve Jaffe tarafından benimsenmiştir.
MCL, normal germinal merkez foliküllerini çevreleyen manto bölgesindeki CD5 pozitif antijen-naif pregerminal merkez B hücrelerinden kaynaklanan bir B hücreli lenfoma alt tipidir . MCL hücreleri genellikle DNA’daki bir kromozomal translokasyon olan t ( 11:14) translokasyonu nedeniyle siklin D1’i aşırı ifade eder .
Manto hücreli lenfoma hastalarında semptomlar genellikle yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar ve başlangıç yaşı ortanca 60 ila 70 arasındadır. Batı ülkelerinde MCL, yetişkin Hodgkin dışı lenfomaların yaklaşık %7’sini oluşturur ve her yıl teşhis edilen her milyon vakada 4 ila 8 arasındadır. MCL’nin görülme sıklığı yaşla birlikte artar. Amerika Birleşik Devletleri’nde, teşhis için ortanca yaş 68’dir. Hastaların dörtte üçü erkektir. Ayrıca, hastaların Kafkasyalı olma olasılığı daha yüksektir.
İnsanlar genellikle ateş, titreme ve bazen gece terlemeleri gibi B semptomlarının da bulunduğu lokalize olmayan lenfadenopati (büyümüş lenf düğümleri) ile başvururlar. Hastaların %80’i tanı anında kemik iliği, karaciğer veya gastrointestinal sistemin tutulumu ile evre 3 veya 4 hastalık (ileri hastalık) ile başvurur. Hastaların %25’i 10 cm’den büyük lenf düğümleri ile karakterize büyük bir lenfadenopati ile başvurur. Diğer hastalar çok kötü bir prognoz ile ilişkili olan merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu ile başvurabilir . Ancak tanı anında MSS tutulumu nadirdir.
Non-nodal manto hücreli lenfoma olarak bilinen nadir bir alt tip, lenf nodu şişmesi olmadan (non-nodal) dolaşımdaki lenfoma hücreleriyle (lösemik sunum) ortaya çıkar. Bu tip manto hücreli lenfoma daha yavaş, asemptomatik ve yavaş ilerleyen bir seyirle ilişkilidir, ancak agresif formlara malign dönüşüm mümkündür.
Nadir vakalarda manto hücreli lenfomanın sivrisinek ısırıklarına karşı şiddetli alerjik reaksiyonlarla ilişkili olduğu bildirilmiştir . Bu reaksiyonlar, ağrılı olabilen ve nekrozu içeren büyük ölçüde genişlemiş ısırık bölgelerinden sistemik semptomlara (örn. ateş, şişmiş lenf düğümleri, karın ağrısı ve ishal) veya son derece nadir vakalarda yaşamı tehdit eden anafilaksiye kadar uzanan sivrisinek ısırıklarına karşı kapsamlı alerjik reaksiyonları içerir. Bu vakaların birçoğunda, sivrisinek ısırığı alerjisi reaksiyonu MCL tanısından önce meydana gelmiştir ve bu da sivrisinek ısırığı alerjisinin erken gelişen manto hücreli lenfomanın bir belirtisi olabileceğini düşündürmektedir.
MCL, çoğu kanser gibi, somatik hücrelerde (kalıtımsal olmayan) genetik mutasyonların bir kombinasyonunun edinilmesinden kaynaklanır . Bu, kötü huylu B lenfositlerinin klonal genişlemesine yol açar. Genetik değişiklikleri başlatan faktörler genellikle tanımlanamaz ve genellikle lenfoma gelişimi için belirli bir risk faktörü olmayan kişilerde görülür. Edinilmiş bir genetik bozukluk olduğu için MCL ne bulaşıcıdır ne de kalıtsaldır
MCL’nin tanımlayıcı bir özelliği , kötü huylu hücrelerin anormal çoğalmasına katkıda bulunan bir hücre döngüsü geni olan siklin D1’in mutasyonu ve aşırı ekspresyonudur . MCL hücreleri ayrıca ilaç kaynaklı apoptoza dirençli olabilir ve bu da kemoterapi veya radyasyonla tedavi edilmelerini zorlaştırır. MCL’den etkilenen hücreler, tipik veya blastik olmak üzere iki ana sitolojik varyantla nodüler veya difüz bir desende çoğalır . Tipik vakalar, düzensiz çekirdekli küçük ila orta büyüklükteki hücrelerdir . Blastik (diğer adıyla blastoid ) varyantlar, ince dağılmış kromatinli orta ila büyük boyutlu hücrelere sahiptir ve doğası gereği daha agresiftir. [ 16 ] Tümör hücreleri, lenf düğümleri ve dalak dahil olmak üzere lenfoid sistemde birikir ve işe yaramaz hücreler sonunda sistemi işlevsiz hale getirir. MCL ayrıca kemik iliğindeki normal hücrelerin yerini alabilir ve bu da normal kan hücresi üretimini bozar.
Manto hücreli lenfoma. Orta büyüklükteki lenfoma hücrelerinin düzensiz nükleer konturlarına ve pembe bir histiyosit varlığına dikkat edin. İmmünohistokimya ile lenfoma hücreleri CD20, CD5 ve siklin D1 H&E ile gösterilir.
Manto hücreli lenfoma bulunan terminal ileumun mikrografı H&E boyası ile yapılabilir.
Manto hücreli lenfoma bulunan terminal ileumun mikrografı Siklin D1 immünoboyaması .
Mantle Hücreli Lenfoma ile tutarlı bazı belirti ve semptomları ortaya çıkarabilir. İlgili dokuların biyopsisi (lenf düğümleri, kemik iliği, gastrointestinal sistem, dalak veya diğer alanlar gibi) MCL’nin karakteristik histopatolojik değişikliklerini gösterir. Biyopside görülen belirgin MCL büyüme desenleri vardır; bunlar arasında diffüz tip, nodüler tip, manto zon lenfoma ve in situ manto hücreli lenfoma bulunur. Difüz büyüme deseninde, lenf düğümü boyunca lenfoma hücrelerinin diffüz büyümesi, lenf düğümünün mimarisinin silinmesine neden olur. Nodüler tipte, lenf düğümünde germinal merkez gözlenmeyen büyük MCL hücre nodülleri vardır. Manto zonunun genişlediği MCL’de, lenfoma hücreleri normal germinal merkezlerin etrafında manto zonunun genişlemesine neden olur. Ve in situ MCL’de, lenfoma hücreleri genişleme olmaksızın manto zonu içinde yer alır. Histolojik olarak, klasik MCL’deki lenfoma hücreleri, yetersiz sitoplazma ve belirgin nükleer yarıklar ile kümelenmiş kromatin ve nükleoller görünmeyen küçük ila orta boy lenfositler olarak karakterize edilir. Sitolojik alt tipler vardır; blastoid alt tip, bazı belirgin nükleollere sahip yuvarlak çekirdekler, ince kromatin ile karakterize edilir. Pleomorfik alt tip, bazıları bölünmüş bir forma sahip olan, boyut ve şekil olarak değişen çekirdeklerle karakterize edilir. MCL’nin blastoid ve pleomorfik alt tipleri daha agresif bir seyirle ilişkilidir.
MCL’de görülen en yaygın B hücresi tipi, germinal merkez reaksiyonundan henüz geçmemiş olan, yani monoklonal kappa ve gama hafif zincirleri ile IgM ve IgD ekspresyonuna sahip CD5 , CD20 , CD19 pozitif olan bir pre- germinal merkez hücresidir. CD23 ve CD200 genellikle negatiftir ve siklin-D1 ( hücre döngüsünde G1 fazından S fazına geçişi kontrol eden bir hücre döngüsü düzenleyici protein ) MCL’de klasik olarak aşırı ifade edilir. SOX11 (hücre sağkalımında rol oynayan genleri kontrol eden bir transkripsiyon faktörü) de MCL’de karakteristik olarak aşırı ifade edilir. Hücre çoğalmasının bir belirteci olan Ki-67 , yüksekse (%30’dan fazla ekspresyon) agresif bir MCL seyri ile ilişkilidir.
Floresan in situ hibridizasyon kullanılarak yapılan kromozomal değerlendirme, MCL vakalarının %90-95’inde bulunan karakteristik kromozomal translokasyon t(11;14)(q13;q32)’yi göstermektedir. Ekstra-nodal veya distal tutulumu değerlendirmek için bilgisayarlı tomografi (BT) veya pozitron emisyon tomografisi-bilgisayarlı tomografi kullanılarak görüntüleme yapılması gerekmektedir.
Beyin ve omurganın MR’ı , merkezi sinir sistemi tutulumundan şüphelenilen MCL vakalarında yapılır. Ayrıca, MCL’nin %40-80’i tanı sırasında gastrointestinal tutulumla ortaya çıktığından, biyopsilerle birlikte endoskopi ( kolonoskopi ve özofagogastroduodenoskopi (EGD)) de tanıya yardımcı olabilir, ancak bunlar her zaman MCL tanısı için gerekli değildir.
Tanı , multipl miyelom vakalarının az bir kısmında t(11;14)(q13;q32) translokasyonu ile birlikte görülebildiğinden karmaşık olabilir. [ 18 ] Tanı, bazı MCL vakalarının atipik olarak görülmesi nedeniyle daha da karmaşık olabilir; bu nadir alt tipler arasında CD10 pozitif MCL, CD5 negatif MCL, siklin D1 negatif MCL, CD200 pozitif MCL, SOX-11 negatif MCL ve CD23 pozitif MCL bulunur. Siklin-D1 negatif MCL alt tipleri genellikle siklin D2 , siklin D3 veya siklin E’nin aşırı ekspresyonu yoluyla lenfomageneze neden olur ; bu da hücre döngüsü hiperaktivitesine yol açar ve MCL’nin ana siklin-D1 varyantına benzer bir prognoza sahiptir.
Lugano ve Ann Arbor Evreleme sistemleri, hastalığın evresini belirlemek için kullanılan ve tedavi, prognoz ve kurtarma tedavisiyle ilgili kararların alınmasına olanak tanıyan iki yaygın klinik evreleme kriteridir .
Tedaviler
MCL için kanıtlanmış tedavi standartları yoktur ve uzmanlar arasında hastalığın en iyi şekilde nasıl tedavi edileceği konusunda bir fikir birliği yoktur. Birçok rejim mevcuttur ve genellikle iyi yanıt oranları alırlar, ancak hastalar kemoterapiden sonra neredeyse her zaman hastalık ilerlemesi yaşarlar. Her nüksün tedavisi genellikle daha zordur ve nüksetme genellikle daha hızlıdır. 2023 itibarıyla tedavi edilemez olsa da bazı hastalar ilk teşhislerinden sonra yıllarca yaşayabilir. Nüksetmeleri tedavi eden rejimler mevcuttur ve yeni yaklaşımlar test edilmektedir. Yukarıda belirtilen faktörler nedeniyle, birçok MCL hastası en son tedavileri almak için klinik çalışmalara kaydolur – İngiltere’deki bir uzman tedavi merkezinde yapılan bir anket, hastanede tedavi edilen hastaların toplamda %58,7’sinin en az bir klinik araştırmaya kaydolduğunu göstermiştir. Gerçekten de, bu, hastanın bakım ekibinin en son gelişmelere erişmelerini sağlayacağı umuduyla yaptığı bir öneri olabilir.
Genel kullanımda dört tedavi sınıfı vardır: kemoterapi , immünoterapi , radyoimmünoterapi ve biyolojik ajanlar. Tedavinin aşamaları genellikle şunlardır: birinci basamak, tanı sonrası, konsolidasyon, birinci basamak yanıt sonrası (remisyonları uzatmak için) ve nüks. Nüks genellikle birden fazla kez yaşanır.
Kemoterapi; Kemoterapi yaygın olarak birinci basamak tedavi olarak kullanılır ve yan etkiler nedeniyle nükslerde sıklıkla tekrarlanmaz. Bazen ilk nükslerde alternatif kemoterapi kullanılır. Birinci basamak tedavi için rituksimab ile CHOP en yaygın kemoterapidir ve sıklıkla ayaktan IV yoluyla verilir. Daha büyük yan etkilere (çoğunlukla hematolojik) sahip daha güçlü bir kemoterapi , sıklıkla hastane ortamında, rituksimab ile ve genellikle daha uygun hastalara (bazıları 65 yaş üstü) verilen HyperCVAD’dir . HyperCVAD popüler hale geliyor ve özellikle rituksimab ile umut verici sonuçlar gösteriyor. Bazı yaşlı (65 yaş üstü) hastalarda kullanılabilir, ancak yalnızca başlangıç Beta-2-MG kan testi normal olduğunda yararlı görünüyor. CHOP rejimlerinden daha iyi tam remisyonlar (CR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) gösteriyor. Daha az yoğun bir seçenek rituksimab ile bendamustindir .
İkinci basamak tedavi fludarabini , siklofosfamid ve/veya mitoksantronla , genellikle rituksimab ile birlikte içerebilir . Kladribin ve klofarabin, MCL’de araştırılan iki ilaçtır. Eski ilaçları kullanan nispeten yeni bir rejim olan PEP-C, oral yoldan alınan nispeten küçük günlük prednizon , etoposid , prokarbazin ve siklofosfamid dozlarını içerir ve relapse olmuş hastalar için etkili olduğu kanıtlanmıştır. Dr. John Leonard’a göre PEP-C’nin anti-anjiyogenetik özellikleri olabilir kendisi ve meslektaşlarının devam eden bir ilaç denemesi yoluyla test ettiği bir şey
Başka bir yaklaşım , hastalığın tüm kanıtlarını yok etme girişimi olarak bazen tüm vücut ışınlaması (TBI) ile birlikte çok yüksek doz kemoterapi kullanmayı içerir. Bunun dezavantajı, hastanın tüm bağışıklık sisteminin de yok edilmesi ve otolog kök hücre nakli veya eşleşen bir donörden (alojenik kök hücre nakli ) alınanlar kullanılarak yeni bir bağışıklık sisteminin ( hemopoietik kök hücre nakli ) nakledilmesiyle kurtarılmasının gerekmesidir . Aralık 2007’de Amerikan Hematoloji Derneği (ASH) konferansında Nordic Lenfoma Grubu başkanı Christian Geisler tarafından yapılan bir sunumda , deneme sonuçlarına göre manto hücreli lenfomanın, hastalığın ilk ortaya çıkışında tedavi edildiğinde, çok yoğun kemoterapi-immünoterapi ve ardından kök hücre nakli ile potansiyel olarak tedavi edilebilir olduğu iddia edildi. Bu sonuçlar, monoklonal antikorlar ve yüksek doz sitarabin içeren indüksiyon rejimlerinin ardından otolog kök hücre naklinin yaklaşık 65 yaşına kadar MCL hastalarının standart bakımı haline gelmesi gerektiğini gösteren Avrupa Manto Hücreli Lenfoma Ağı’nın geniş bir denemesiyle doğrulanmış gibi görünüyor. Nisan 2013’te yayınlanan bir çalışma, daha önce tedavi edilmemiş yavaş lenfoma hastalarında, bendamustin artı rituksimabın, ilerleme içermeyen sağ kalımın artması ve daha az toksik etki nedeniyle R-CHOP’a tercih edilen birinci basamak tedavi yaklaşımı olarak düşünülebileceğini göstermiştir.
İmmünoterapi; Bağışıklık temelli terapi, Rituxan ticari adı altında (veya Avrupa ve Avustralya’da Mabthera olarak) satılan rituximab monoklonal antikorunun kullanımıyla hakimdir . Rituximab, tek başına bir ajan olarak MCL’ye karşı iyi bir aktiviteye sahip olabilir, ancak tipik olarak yanıt süresini uzatan kemoterapilerle birlikte verilir. Radyoimmünoterapi olarak bilinen radyoaktif moleküllerle birleştirilen monoklonal antikorların daha yeni varyasyonları vardır. Bunlara Zevalin ve Bexxar dahildir . Rituximab ayrıca az sayıda hastada talidomid ile kombinasyon halinde bir miktar etkiyle kullanılmıştır. Bu antikor temelli ‘pasif’ immünoterapilerin aksine, ‘aktif’ immünoterapi alanı bir hastanın bağışıklık sistemini kendi tümör hücrelerini özel olarak ortadan kaldırmak için aktive etmeye çalışır. Aktif immünoterapi örnekleri arasında kanser aşıları , adaptif hücre transferi ve aşılama ile otolog kök hücre naklini birleştiren immünotransplant bulunur . 2023 itibarıyla aktif immünoterapiler şu anda bir bakım standardı değil , ancak çok sayıda klinik çalışma devam ediyor.
Hedefli terapi; İki Bruton tirozin kinaz inhibitörü (BTKi), biri Kasım 2013’te ibrutinib (marka adı Imbruvica , Pharmacyclics LLC) ve biri Ekim 2017’de acalabrutinib (marka adı Calquence, AstraZeneca Pharmaceuticals LP), manto hücreli lenfomanın tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri’nde onaylandı. Ancak, bu ilaçlar faydalı olsa da süreleri kısadır ve hastalar genellikle tekrarlar. Kasım 2019’da zanubrutinib (Brukinsa), en az bir önceki tedaviyi almış olan manto hücreli lenfoma hastası yetişkinlerin tedavisi için bir endikasyonla Amerika Birleşik Devletleri’nde onaylandı. Pirtobrutinib (Jaypirca), Ocak 2023’te Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı.
Gen terapisi; Brexucabtagene autoleucel (Tecartus), Temmuz 2020’de Amerika Birleşik Devletleri’nde, relapse veya refrakter manto hücreli lenfoma hastası yetişkinlerin tedavisi için bir endikasyonla tıbbi kullanım için onaylandı. Aralık 2020’de Avrupa Birliği’nde tıbbi kullanım için onaylandı .
Brexucabtagene autoleucel’in her dozu, lenfoma ile savaşmaya yardımcı olmak için alıcının kendi bağışıklık sistemini kullanarak oluşturulan özelleştirilmiş bir tedavidir. Alıcının T hücreleri , bir tür beyaz kan hücresi, toplanır ve lenfoma hücrelerinin hedeflenmesini ve öldürülmesini kolaylaştıran yeni bir geni içerecek şekilde genetik olarak değiştirilir. Bu değiştirilmiş T hücreleri daha sonra alıcıya geri verilir.