Pineal Bezin Morfolojik Yapısı ve Fonksiyonları
Pineal bez (epiphysis cerebri, corpus pineale, glandula pinealis), önemli bir nöroendokrin organdır . İnsanda, colliculus superior’lar, pulvinar thalami ve splenium corporis callosi arasında yerlemi olan corpus pineale , küçük, konik ekilli bir organ olup, 5-8 mm uzunluğunda, 3-5 mm geniliğinde ve 120-150 mg ağırlığındadır. Pineal bez bir sap aracılığı ile 3. ventrikül tavanına bağlanmıştır. III. ventrikül, pineal sap içerisine doğru girerek recessus pinealis’i oluturur. Sapın recessus pinealis’in üzerinde kalan bölümü commissura habenulorum ile birleir. Alt duvarı ise commissura posterior’a tutunur .
Pineal bez, kan akımı yeterliliği yönünden 4 ml /dak./g’lık değerle böbreklerden sonra ikinci sırada gelir. A. cerebri posterior’dan ayrılan (5,9) a. choroidea posterior’un ince dalları tarafından beslenir. Beze gelen arteriyel dallar kapsulada bir çok arteriollere ayrılarak organ içerisine penetre olurlar ve bağ dokusu septalarına uyacak ekilde parankimaya dağılırlar. Pineal bezin venöz dolaımı ise v. cerebri magna ya da v. cerebri interna yoluyla olur.
Pineal bezin endokrin aktivitesi, diğer endokrin organlardan farklı olarak sinirsel innervasyona bağlıdır. Işık ve karanlık, pineal bezden melatonin salgılanmasının düzenlenmesinde belli bir öneme sahiptir. Genel olarak ışık melatonin yapımını azaltır, karanlık ise arttırır. Işık uyarımları pineal beze, retina’dan balayan kompleks bir sinirsel yolla ulaır. Bu uyarımlar retina’nın fotoreseptörlerinde elektriksel impulsa çevrilerek tractus retinohypothalamicus vasıtasıyla hypothalamus’ta yer alan nucleus suprachiasmaticus’a iletilir. Retina’dan balayan tractus retinohypothalamicus, chiasma opticum düzeyinde tractus opticus’tan ayrılır. Bu yola ait liflerin büyük bir kısmı chiasma opticum’da çapraz yaparak karı tarafın nuc. suprachiasmaticus’una ulaır. Liflerin az bir kısmı ise çapraz yapmadan aynı tarafın nuc. suprachiasmaticus’unda sonlanır. Burada sinaps oluturduktan sonra, lifler hypothalamus’taki nuc. paraventricularis’e gelir. Nuc. paraventricularis’ten balayan lifler ise mesencephalon’daki formatio reticularis’te sonlanır. Buradan da tractus reticulospinalis lifleri ile medulla spinalis’in üst thoracal segmentlerinde columna intermediolateralis’teki multipolar ganglion hücrelerinde sonlanırlar. Columna intermediolateralis’teki multipolar ganglion hücrelerinin aksonları ise medulla spinalis’ten çıkar ve preganglionik lif olarak ganglion cervicale superior’a gelir. Ganglion cervicale superior’dan çıkan sempatik postganglionik lifler ise, tentorium cerebelli’den geçerek nn. conarii yolu ile pineal beze ulaır. Pineal bezin kapsulasından geçen myelinsiz sinir lifleri bağ dokusu septalarına uyacak şekilde parankimada dağılırlar. Sinir lifleri daha çok perikapiller alanlarda ve pinealositler arasında sonlanır. Nadiren pinealositler ile sinaps olutururlar.
Prenatal ve Postnatal Gelişimi
İnsanda, pineal bez prenatal gelişimin 36. gününde, commissura posterior ile commissura habenulorum arasında, diencephalon tavanının arka bölümündeki neuroepithelium’un divertikülü eklinde gelişmeye başlar. Neuroepithelial hücreler çoğalarak pinealoblastları olutururlar. Bunlar da parankima hücrelerine dönüşürler. Kan damarlarını içeren stroma dokusu ise mezenimden gelişir. Pineal bezin parankimasında iki tip hücre bulunmaktadır; pinealositler ve glia hücreleri
Erken embriyonal dönemlerde kommissuralardan gelen sinir lifleri organa ulaşır. Sempatik sinir lifleri ise yaklaık 60. günde n. conarii yoluyla organın distal kutbundan girer ve innervasyonda balıca rolü oynar .
Doğumda, pinealositlerin çekirdekleri geni, oval ve ökromatiktir, sitoplazmaları soluk boyanır. Bunlar erişkin pinealositlerine benzerler. Glia hücreleri ise küçük, uniform ve çekirdekleri oval hücrelerdir, sitoplazmaları koyu boyanır, bol miktarda pigment içerirler. Doğumda baskın olan hücrelerdir. Postnatal yaamın 3. ayından itibaren glia hücreleri azalır, yerini pinealositler alır. Genel olarak insanda pineal bezin 7 yaşına kadar büyüdüğü kabul edilir. İleri yaşlarda glia ve bağ dokusu hücrelerinde artı, kist geliimi gözlenir. Yaş artışıyla birlikte pineal bezde sekresyonun atılımı sırasında, vezikül artıkları üzerine kalsiyum tuzlarının çökmesiyle meydana gelen beyin kumu (acervulus cerebri) oluşumları görülür
Histolojik Yapısı
Subaraknoid aralıkta yer alan corpus pineale, sap bölümü dıında pia mater ile sarılıdır. Kapsül görevi yapan pia mater’den birçok kan damarı içeren ince bağ doku septaları organ içerisine penetre olarak, bezi düzensiz lobullere ayırır. Bezin parankimasında bulunan pinealositler, hücrelerin çoğunluğunu oluştururlar. Bu hücreler, aynı zamanda bezin sekresyon fonksiyonundan sorumludurlar. Parankimada bulunan glia hücreleri ise, destekleyici hücrelerdir ve daha az sayıdadırlar.
Pinealositler (esas hücreler): Parankimal hücrelerin %85-90’ını tekil ederler. Hücrelerin ökromatik çekirdekleri genellikle çentikli (ya da lobullü), iri ve yuvarlak (ya da oval) şekildedir. Çekirdekçikleri ise çok belirgindir. Haematoxilen-Eosin ile hazırlanmı kesitlerde, açık renkte boyanmı epiteloid hücre kordonları veya kümeleri eklinde görünürler. Sitoplazmaları değişik miktarlarda yoğun cisimcikler, membranla çevrili granüller, lizozomlar, serbest poliribozomlar ve lipid damlacıkları içerir. Çekirdek etrafında bol miktarda mitokondri gözlenmektedir. Golgi kompleksi iyi gelimitir. Ayrıca sitoplazmalarında bol miktarda endoplazmik retikulum (özellikle de granülsüz endoplazmik retikulum), çok sayıda mikrotubulus ve glikojen granülleri bulunur. Hücreler birbirlerine genellikle nekzuslar, desmozomlar ve ara bağlantı kompleksleriyle bağlanırlar. Pinealositlerin ultrastruktürel yapısında yüksek hücre aktivitesine sahip oldukları görülür. Nöroendokrin fonksiyona sahip olan bu hücrelerden, melatonin, serotonin ve bazı pineal peptidler salgılanmaktadır.
Glia hücreleri (interstisyel hücreler): Pinealosit kordonları arasında ve perikapiller alanlarda bulunan glia hücreleri, parankimal hücrelerin %10-15’ini oluşturur. Çekirdekleri oval ekilde olup, kromatinin yoğunluğundan dolayı koyu renkte boyanır. Çekirdekçikleri ise çok küçüktür ve perifere yerleşmiştir. Hücre sitoplazması bazofiliktir ve çok sayıda serbest ribozom içerir. Sitoplazmada bol miktarda granüllü endoplazmik retikulum (GER) kesecikleri bulunmaktadır. Ayrıca geni bir golgi kompleksi, lipid damlacıkları, lizozom benzeri cisimcikler ve vakuoller gözlenir. Nadiren glikojen tanecikleri bulunur. Glia hücrelerinin 5-6 nm çapında ve çok sayıda mikrofilamentler içeren uzun sitoplazmik uzantıları vardır. Hücreler bu sitoplazmik uzantılarıyla pinealositler, sinir lifleri ve diğer glia hücreleri ile bağlantı kurarlar. Bu hücrelerin boyanma özellikleri, ince yapısı ve fonksiyonları göz önünde tutulduğunda astrositlere benzedikleri görülür. Pineal bezdeki glia hücreleri, destekleyici fonksiyonlarının yanı sıra, parankima ile kan damarları arasındaki madde alı verişinde de rol oynar. Parankimal hücreler arasında, fenestralı endotele sahip kapillerler, kollajen iplikler, sinir lifleri ve az olarak bağ dokusu hücreleri bulunmaktadır.
Pineal Bezin Fizyolojisi
Pineal bez, hipotalamus’ta yer alan nucleus suprachiasmaticus ile birlikte biyolojik bir saat gibi çalışır. Biyolojik saatler, bir organizmada zaman ölçmeye yarayan hücresel yapılardır. Pineal bez, sirkadiyan bir ritimde ve karanlıkta salgıladığı melatonin hormonu vasıtasıyla vücudun diğer kısımlarına zaman sinyalleri gönderir. Böylece günün ve yılın farklı zamanlarına bağlı fizyolojik siklusların düzenlenmesinde görev alır. Gün uzunluğundaki mevsimsel değişikliklerin yorumlanmasında ve özellikle üreme fonksiyonlarının kontrolünde önemli bir role sahiptir. Pineal bezin özellikle hipotalamus-hipofiz-gonadlar sistemi üzerine etki gösterdiği belirtilmesine karın, hemen her endokrin organ ile fonksiyonel bir ilişki içinde olduğuna dair çalışmalar da mevcuttur.
Melatonin
Pineal bezden iki grup endojen madde salgılanmaktadır. Bunlar, indolaminler ve peptidlerdir. İndolaminler içerisinde ise en önemlisi 232 molekül ağırlıklı N-asetil-5-metoksitriptamin (melatonin)’dir.
Biyosentezi ve Metabolizması
Melatonin sentezi için öncelikle triptofan aminoasitinin dolaşımdan hücre içine alınması gerekmektedir. Hücre içerisine alınan triptofanın büyük bir kısmı indol metabolizmasında, küçük bir kısmı ise protein sentezinde kullanılır. Pinealositler içerisindeki triptofan, triptofan 5-hidroksilaz enzimi tarafından 5-hidroksitriptofan’a, 5-hidroksitriptofan ise Laromatik aminoasit dekarboksilaz (dopa dekarboksilaz) vasıtasıyla 5-hidroksitriptamin’e (serotonin) dönütürülür. Serotonin de N-asetiltransferaz (NAT) ile Nasetilserotonin’e ve son olarak N-asetilserotonin, hidroksiindol-O-metiltransferaz (HIOMT) enzimi tarafından melatonin’e dönüştürülür.
Pineal bez içerisinde, postganglionik sempatik sinir uçlarındaki en önemli transmitter norepinefrin’dir. Gün boyunca ve ışıkta nuc. suprachiasmaticus etkin olarak bu sinir uçlarından norepinefrin salınımını durdurur. Karanlıkta ise sinir uçlarından norepinefrin salınımı balar. Norepinefrin, pinealosit membranındaki β-adrenerjik reseptörlere bağlanır. β-adrenerjik reseptörlerin uyarılması ile hücre içinde önce adenilat siklaz aktive olur ve cAMP artar. Daha sonra NAT ve dolayısıyla melatonin sentezi artar. Işığa çıkmakla, cAMP ve NAT düzeylerinde hızlı bir düşük gözlenir. Pinealosit membranlarında ∝-adrenerjik reseptörler de mevcut olup, pineal fonksiyonunun düzenlenmesinde β-uyarımı arttırıcı bir rol üstlenirler.
Melatonin sentezlendikten sonra depolanmaz. Molekül ağırlığının düşük olması, ayrıca lipofilik ve hidrofilik özelliklerinden dolayı pinealositlerden pasif diffuzyonla hızlı bir biçimde atılır. Kanda bulunan melatoninin yaklaık %70’i plazma albuminine bağlıdır
Dolaşımdaki melatonin, beyin omurilik sıvısı dahil tüm biyolojik sıvılara ve büyük olasılıkla da tüm dokulara dağılır. İnsanda, bir çok vücut sıvısı ve dokularında (kan, BOS, idrar, tükürük, lenf, amniotik sıvı, sperma, retina ve siyatik sinir) melatonin ölçülmütür. Ayrıca melatonin anneden fötusa plasenta yolu ile, yeni doğanlarda ise sütle geçmektedir. Sonuç olarak pineal bezde melatonin sentezi arttığı anda kandaki titreleri de yükselir. Kanda yarılanma süresi 10-40 dakika arasında olan melatonin balıca karaciğerde ve ikinci derecede de böbreklerde metabolize olur (3,10, 22). Karaciğerden ilk geçite melatoninin %90’ı metabolize olur ve mikrozomal enzimler tarafından 6-hidroksimelatonine dönüür. Bu madde sülfat veya daha az olarak da glukuronik aside bağlanır ve idrarla atılır. Melatoninin idrardaki balıca metaboliti, 6-sulfatoksi-melatonin’dir.
Melatoninin kandaki konsantrasyonu yaşa bağlı olarak değişmektedir. Yeni doğanlarda kan melatonin konsantrasyonu düşük olup, 3. aya kadar artmakta ve bu aydan sonra günlük melatonin ritmi belirginleşmektedir. 8 yaş civarında kanda maksimum düzeylere ulaışr ve puberte döneminde belirgin bir şekilde azalma gösterir. Pubertenin gecikmiş olduğu durumlarda melatonin düzeyinde artış gözlenmiştir. Kan melatonin düzeyi puberteden sonra sürekli bir azalma göstermektedir.
Melatoninin Endokrinolojik Etkileri
Melatoninin, hipotalamus-hipofiz-gonadlar sistemi üzerine inhibitör bir etkiye sahip olduğu kabul edilmektedir. Bu etkisini direkt ve indirekt olarak iki ekilde gösterir. Direkt antigonadal etkisini, üreme sisteminde yer alan reseptörlerine bağlanarak gerçekleştirir. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda, Leydig hücrelerinde melatoninin bağlandığı reseptörler gösterilmiştir ve melatoninin direkt testis üzerine etki ederek, Leydig hücrelerinden testosteron sentezini inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsan spermatozoasında da melatonin reseptörleri gösterilmiş olup, melatoninin sperm motilitesini azalttığı bildirilmiştir. Melatonin gonadlar üzerine olan indirekt inhibitör etkisini ise u ekilde gösterir. Hem hipotalamus düzeyinde GnRH (Gonadotropin-releasing hormon) üretimini ve sekresyonunu baskılayarak hipofizden LH (Luteinizing hormon) salınımını inhibe etmekte, hem de doğrudan hipofiz üzerine de etki ederek Ca ++ ve cAMP gibi hücre içi ikinci habercilerin düzeylerini değiştirmek suretiyle LH salınımını baskılamaktadır. Melatonin ayrıca endorfin gibi GnRH salgılanmasını azaltan opioid maddelerin sekresyonunu da arttırmaktadır.
Melatoninin gonadotropik hormonların yanısıra, diğer hipofiz hormonlarının salgılanması üzerinde de etkisi vardır. Bu etkiler öyle sıralanabilir; prolaktin salgılanmasında artı, MSH (melanosit stimulating hormon) salgılanmasının inhibisyonu, vazopressin’in günlük salgılanma ritminin ve erkeklerde bazal GH (Growth hormon) sekresyonunun artması. Melatonin ayrıca tiroid, böbreküstü bezi gibi diğer endokrin organlar üzerinde de etkilidir. Tiroid bezi fonksiyonları üzerinde genel bir inhibitör etki gösterir. Böbreküstü bezi fonksiyonları üzerinde de inhibitör etki göstererek, glukokortikoid ve mineralokortikoid sekresyonunu azaltır.
Melatoninin Non-Endokrinolojik Etkileri
İmmun fonksiyonun arttırılması: Melatonin salgısının fonksiyonel veya farmakolojik olarak inhibisyonu immun cevabı azaltıcı bir etkiye sahiptir. Melatonin sentezinin engellenmesi durumunda humoral ve hücresel immun reaksiyonlarda azalma gözlenirken, melatonin verilmesi immun fonksiyonu yeniden uyarmaktadır.
Uyku ritminin düzenlenmesi: Melatoninin gece boyunca düşük düzeyde salgılanması uykunun azalmasına ve bu sebeple uykuya duyulan ihtiyacın da artmasına neden olur. Akşamın erken saatlerinde yeterli miktarda melatonin salgılanamazsa uyuma güçleşir. Sekresyon devam etmediği takdirde gece uyanmaları görülür. Pineal bezin fazla miktarda ve uzun süre melatonin salgıladığı durumlarda ise uyku isteği devam eder.
Kardiyovasküler sistem üzerinde koruyucu etkisi: Melatonin kanda kolesterol seviyesini düürmekte, aterosklerozis ve hipertansiyon riskini azaltmaktadır.
Lokomotor aktivite üzerinde inhibitör etkisi: Sıçanlarda yüksek dozda (400 mg/kg) melatonin uygulaması sonucu ataksi, motor inkoordinasyon, motor aktivasyonda kayıp ve kaslarda geveme görülmektedir.
Vücut ısısının düzenlenmesi: Hipotalamus’un ön bölümündeki preoptik saha ısı merkezidir ve bu sahadaki nöronlarda melatonin reseptörleri bulunur. Melatonin bu sahayı etkileyerek vücut ısısında düşüşe sebep olmaktadır.
Antioksidan etkisi: Son yıllarda melatoninin en etkili antioksidan olduğu ileri sürülmektedir. Bu etkisi E vitaminine göre iki, glutasyon peroksidaz enzimine göre ise en az be kat daha fazladır. Melatoninin güçlü antioksidan etkisinin yanı sıra, nöral dokularda glutasyon peroksidaz aktivitesini (GPA) arttırmak gibi bir fonksiyonu daha vardır. Beyin GPA’sının gece daha yüksek olması yüksek melatonin düzeyi ile yakından ilgilidir. Glutasyon peroksidaz, beyinde peroksitleri ortadan kaldıran balıca enzim olarak bilinmektedir. Melatonin, hem yağda hem de suda çözünebilir özelliğe sahip olması sebebiyle, vücudun her hücresine nüfuz edebilir ve bu sebeple de vitamin ve mineral antioksidanlara göre çok daha etkilidir. Melatonin, hücresel düzeyde mitokondrilere nüfuz edebilen birkaç antioksidandan biridir. Bu sebeple, melatonini diğer antioksidanlardan ayıran önemli yanı mitokondrileri oksidasyon hasarından korumasıdır.