Xeroderma pigmentosum ( XP ), ultraviyole (UV) ışığının neden olduğu DNA hasarını onarma yeteneğinin azaldığı genetik bir bozukluktur. Semptomlar arasında güneşte sadece birkaç dakika kaldıktan sonra şiddetli güneş yanığı , güneşe maruz kalan bölgelerde çillenme , kuru cilt ve cilt pigmentasyonunda değişiklikler yer alabilir. İşitme kaybı , koordinasyon bozukluğu, entelektüel işlev kaybı ve nöbetler gibi sinir sistemi sorunları da görülebilir. Komplikasyonlar arasında, önleyici çabalar gösterilmezse yaklaşık yarısının 10 yaşına kadar cilt kanserine yakalanması gibi yüksek cilt kanseri riski ve katarakt bulunur . Beyin kanserleri gibi diğer kanser türleri için daha yüksek risk olabilir .
XP , en az dokuz spesifik gendeki mutasyonların bu duruma yol açabildiği otozomal resesif bir hastalıktır . Normalde, UV ışığına maruz kalma sonucu cilt hücrelerinde oluşan DNA hasarı, nükleotid eksizyon onarımı ile onarılır . Kseroderma pigmentosumlu kişilerde, bu hasar onarılmaz. DNA’da daha fazla anormallik oluştukça, hücreler işlevsiz hale gelir ve sonunda kanserli hale gelir veya ölür. Tanı genellikle semptomlara göre şüphelenilir ve genetik testlerle doğrulanır .
XP için bir tedavi yoktur. Tedavi, güneşten tamamen kaçınmayı içerir . Buna güneşteyken koruyucu giysiler, güneş kremi ve koyu renkli güneş gözlükleri dahildir. Retinoid kremler cilt kanseri riskini azaltmaya yardımcı olabilir. Genellikle D vitamini takviyesi gerekir. Cilt kanseri meydana gelirse, her zamanki şekilde tedavi edilir. Bu rahatsızlığa sahip olanların yaşam beklentisi normalden yaklaşık 30 yıl daha azdır .
Hastalık dünya çapında yaklaşık 100.000’de 1’i etkiler. Bölgelere göre, Hindistan’da yaklaşık 370’te 1, Japonya’da 20.000’de 1, Amerika Birleşik Devletleri’nde 250.000 kişide 1 ve Avrupa’da 430.000’de 1’i etkiler. Erkeklerde ve kadınlarda eşit sıklıkla görülür. Xeroderma pigmentosum ilk olarak 1870’lerde Moritz Kaposi tarafından tanımlanmıştır . 1882’de Kaposi, karakteristik kuru, pigmentli cildine atıfta bulunarak bu durum için xeroderma pigmentosum terimini ortaya attı . Hastalığa sahip kişiler “gecenin çocukları” veya “ay çocukları” olarak adlandırılmıştır.
XPA proteini , NER sırasında DNA hasarının olduğu bölgelerde diğer DNA onarım proteinlerinin bir araya getirilmesi için bir iskele görevi görerek hasarın uygun şekilde çıkarılmasını sağlar.
XPB (ERCC3) proteini , DNA hasarı ilk olarak fark edildikten sonra DNA çift sarmalının çözülmesinde kullanılır . XPB( ERCC3 ) genindeki mutasyonlar XP’ye veya Cockayne sendromuyla birlikte XP’ye yol açabilir .
XPC proteini , küresel genomik nükleotid eksizyon onarımında (GG-NER) ilk hasar tanıma faktörünü oluşturmak için RAD23B proteiniyle bir kompleks oluşturur . Bu kompleks, DNA duplekslerini termodinamik olarak dengesizleştiren çok çeşitli hasarları tanır.
XPD ( ERCC2 ) proteini, XPB helikaz içeren transkripsiyon/onarım kompleksi TFIIH ile birlikte , hasar ilk olarak fark edildikten sonra DNA dupleksinin çözülmesinde kullanılır. XPD(ERCC2) genindeki mutasyonlar çeşitli sendromlara neden olur; XP, trikotiyodistrofi (TTD) veya XP ve Cockayne sendromunun bir kombinasyonu (XPCS).Hem trikotiyodistrofi hem de Cockayne sendromu erken yaşlanmanın özelliklerini gösterir ve bu da eksik DNA onarımı ile erken yaşlanma arasında bir ilişki olduğunu düşündürür.
XPE, iki alt birimden oluşan heterodimerik bir proteindir. Daha büyük alt birim olan DDB1, öncelikle CUL4A ve CUL4B tabanlı E3 ubiquitin ligase komplekslerinin çekirdek bileşeni olarak işlev görür . Bu kompleksler tarafından ubiquitinlenen substratlar arasında DNA onarımında kullanılan proteinler bulunur.
XPF ( ERCC4 ) proteini, ERCC1 proteiniyle birlikte genellikle ERCC1-XPF olarak adlandırılan bir kompleks oluşturur. Bu kompleks, hasar bölgesinin her iki tarafında kısa bir mesafe için DNA sarmalını ayırır. Daha sonra hasarlı bölgenin 5′ tarafındaki hasarlı DNA ipliğini kesmek için bir endonükleaz görevi görür. Eksik ERCC1-XPF’ye sahip mutant hücreler yalnızca NER’de değil, aynı zamanda çift iplikli kırıkların ve iplikler arası çapraz bağların onarımında da kusurludur. XPG proteini, NER sırasında hasarlı nükleotidin 3′ tarafındaki DNA’yı kesen bir endonükleazdır. XPG ( ERCC5 ) genindeki mutasyonlar, tek başına XP’ye veya Cockayne sendromu (CS) ile birlikte veya infantil ölümcül serebro-okülo-fasiyo-iskelet sendromu ile birlikte yol açabilir.