İntegraz inhibitörleri ( INI’ler ) , viral genomu konak hücrenin DNA’sına yerleştiren viral bir enzim olan integrazın etkisini engellemek için tasarlanmış bir antiretroviral ilaç sınıfıdır . Entegrasyon, retroviral replikasyonda hayati bir adım olduğundan, bunu engellemek virüsün daha fazla yayılmasını durdurabilir. İntegraz inhibitörleri başlangıçta HIV enfeksiyonunun tedavisi için geliştirildi, ancak diğer retrovirüslere uygulandı. İntegraz iplik transfer inhibitörleri ( INST’ler ) adı verilen integraz inhibitörleri sınıfı, yerleşik tıbbi kullanımdadır. Allosterik integraz inhibitörleri (ALLINI’ler) veya integraz bağlayıcı inhibitörleri (INBI’ler) gibi diğer sınıflar hala deneyseldir.
İntegraz inhibitörlerinin geliştirilmesi, 12 Ekim 2007’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) raltegravir (marka adı Isentress ) için bu sınıfa ilk onayı vermesine yol açtı .
O dönemde yayınlanan araştırmalar, “[HIV ile yaşayan kişiler için] raltegravir artı optimize edilmiş arka plan tedavisinin, en az 48 hafta boyunca yalnızca optimize edilmiş arka plan tedavisinden daha iyi viral baskılama sağladığı” sonucunu destekledi. [
İntegraz inhibitörleri retroviral yaşam döngüsünde belirli bir adımı hedeflediğinden, virüsün adaptasyonunu en aza indirmek için diğer HIV ilaç tipleriyle birlikte alınabilirler. Ayrıca , virüsü mutasyona uğramış ve diğer ilaçlara karşı direnç kazanmış hastalar için kurtarma terapisinde de faydalıdırlar
HIV-1 entegrasyonu, iki katalitik reaksiyonu içeren çok adımlı bir süreçle meydana gelir: proviral DNA uçlarının 3’endonükleolitik işlenmesi (3’işleme olarak adlandırılır) ve 3′-işlenmiş viral DNA’nın hücresel DNA’ya entegrasyonu (iplik transferi olarak adlandırılır). 3’işlemede IN, viral DNA’nın uzun terminal tekrarının (LTR) her iki ucunda bulunan kısa bir diziye bağlanır ve endonükleotid kopmasını katalize eder. Bu, LTR’nin her bir 3′ ucundan bir dinükleotidin ortadan kalkmasıyla sonuçlanır. Kopan DNA daha sonra entegrasyon veya iplik transferi için bir substrat olarak kullanılır. İplik transferi, konak hedef DNA’sının fosfodiester omurgasındaki iki yeni işlenmiş viral 3′-DNA ucunun 3’hidroksi grubunun doğrudan nükleofilik saldırısını içeren bir trans-esterifikasyon reaksiyonudur. Bu, viral DNA’nın enfekte hücrenin genomuna kovalent olarak eklenmesine yol açar. Zincir transferi, viral DNA molekülünün her iki ucunda aynı anda gerçekleşir ve iki zıt ekleme noktası arasında tam olarak beş baz çifti yer alır. Entegrasyon reaksiyonu, viral DNA’nın 5′ uçlarından eşleşmemiş dinükleotidlerin çıkarılması , viral ve hedef DNA molekülleri arasında oluşturulan tek zincirli boşlukların onarılması ve 3′ uçların konak DNA’sının 5′ uçlarına bağlanmasıyla tamamlanır. İki değerlikli metaller, Mg 2+ veya Mn 2+ , 3′ işleme ve zincir transferi adımlarının yanı sıra, her iki işlevi de yerine getirebilecek bir kompleks oluşturmak üzere IN’nin spesifik viral donör DNA’sına birleştirilmesi için gereklidir. İnsan hücrelerinde magnezyumun (Mg 2+ ) manganezden (Mn 2+ ) daha bol olması nedeniyle magnezyum, entegrasyon için daha kolay elde edilebilen iki değerlikli bir kofaktör gibi görünmektedir.
Kullanımda olan ve geliştirilmekte olan ilaçlar
1-Kullanımda olanlar
Merck & Co. tarafından geliştirilen Raltegravir (Isentress) , Ekim 2007’de FDA tarafından onaylanan ilk INSTI ilacıydı.
Gilead Sciences tarafından Japan Tobacco’dan lisanslanan Elvitegravir (Vitekta) , Ağustos 2012’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil ( elvitegravir / kobisistat / emtrisitabin / tenofovir ) ile sabit doz kombinasyonunun bir parçası olarak ilk kez HIV tedavisine başlayan yetişkinlerde kullanılmak üzere onaylandı. Elvitegravir, kinolon antibiyotikleriyle aynı temel yapıyı paylaşan, düşük moleküler ağırlıklı, oldukça seçici bir integraz inhibitörüdür .Tenofovir disoproksil yerine tenofovir alafenamid içeren benzer bir sabit doz kombinasyonu, Genvoya ( Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid ) marka adı altında sunulmaktadır .
ViiV Healthcare tarafından lisanslanan Dolutegravir (Tivicay) , 2013 yılında ABD’de, Ocak 2014’te ise AB’de kullanıma onay aldı.
Gilead Sciences tarafından üretilen bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (Biktarvy) kombinasyon ilacı , 2018 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanım için onaylandı.
ViiV Healthcare tarafından geliştirilen kabotegravir , Ocak 2021’de FDA tarafından rilpivirin ile birlikte onaylandı ( kabotegravir/rilpivirin ).
2-Geliştirme aşamasında olanlar
Pirmitegravir (STP0404)
MK-2048 , raltegravirden dört kat daha uzun bir etki süresine sahip gibi görünen ikinci nesil bir integraz inhibitörüdür.