SMARCA4 eksikliği olan farklılaşmamış tümör (SMARCA4-UT), farklılaşmamış veya rabdoid fenotipe sahip, tanısal zorluk oluşturan oldukça kötü huylu bir neoplazmdır. SMARCA4 eksikliği olan torasik farklılaşmamış tümörler (SMARCA4-UT), yakın zamanda keşfedilen ve karakterize edilen patolojik bir varlığı temsil eder. Bu bozukluk ilk olarak 2015 yılında Loarer ve arkadaşları tarafından belgelenmiştir. SMARCA4-UT, öncelikle Brahma ilişkili gen-1 (BRG1) proteinini kodlayan 19p13’te bulunan SMARCA4 geninin inaktivasyonu ile ayırt edilir. Bu protein, anahtar/sükroz fermente etmeyen (SWI/SNF) kromatin yeniden şekillendirme kompleksinin kritik bir bileşenidir. SMARCA4-UT, sigara içmeyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve sigarayla ilişkili küçük hücreli olmayan akciğer karsinomuna (KHDAK) benzer bir moleküler profil gösterir ve ayrıca Rekhtman ve arkadaşları tarafından bildirildiği gibi TTF1 ve p40 gibi KHDAK belirteçlerinin odaksal bir ifadesini sergiler. SMARCA4 eksikliği olan torasik sarkomların kavramsal olarak sarkomatoid karsinomlara benzediğini ve epitel-mezenkimal geçişe uğradığını öne sürmektedir. SMARCA4-UT ağırlıklı olarak genç ve orta yaşlı bireyleri etkiler, hafif erkek baskınlığı vardır. Bu tümörler yalnızca torasik bölgede görülür ve genellikle mediastinum, akciğer ve/veya plevrada kitleler olarak bulunur. Bu hastalığın klinik prognozunun olumsuz olduğu bilinmektedir. Morfolojik olarak tümör farklılaşmamış ve/veya rabdoid bir fenotip gösterir ve CD34, SOX2 ve SALL4 dahil olmak üzere bir veya daha fazla kök hücre belirtecinin ekspresyonunu sergiler. Timus, akciğer ve mezotel belirteçleri yoktur ve immünohistokimya (IHC) ile doğrulandığı gibi BRG1 proteininin tamamen kaybolduğu görülür

yazar

Torasik SMARCA4 eksikliğinde farklılaşmamış tümör (SMARCA4-UT), yakın zamanda tanımlanmış sigarayla ilişkili bir malignitedir. SMARCA4-UT’nin patogenezi, memeli anahtar/sükroz fermente etmeyen ATPaz bağımlı kromatin yeniden şekillendirme kompleksini (adenozin trifosfat hidroliz nükleozomları kullanılarak harekete geçirilebilen ve gelişme, farklılaşma, çoğalma ve apoptozis dahil diğer hücresel süreçleri düzenleyen) kodlayan bir alt birimin mutasyonel inaktivasyonu ve ekspresyonunun kaybıdır, özellikle SMARCA4 ve SMARCA2.

Bu kompleksin dinamik aktivitesi, gen ekspresyon programlarının aktivasyonunu ve baskılanmasını düzenlemede önemli bir rol oynar. SMARCA4-UT, malign rabdoid tümör (MRT), hiperkalsemik tipte küçük hücreli over karsinomu (SCCOHT) ve INI1 eksikliği olan tümöre benzer morfolojik özellikler gösterir, ancak SMARCA4-UT, genomik açıdan SCCOHT ve MRT’den farklıdır.

SMARCA4-UT esas olarak mediastinum ve akciğer parankimini içerir ve çevre dokuları kolayca sıkıştıran büyük bir infiltratif kitle olarak görünür. Şu anda kemoterapi yaygın bir tedavidir, ancak etkinliği net değildir.

Dahası, zeste homolog 2 güçlendiricisinin inhibitörü, SMARCA4-UT’li bazı hastalarda ümit verici bir etkinlik göstermiştir.