Hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz (HGPRT), insanlarda HPRT1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir.
HGPRT, hipoksantinin inozin monofosfata ve guaninin guanozin monofosfata dönüşümünü katalize eden bir transferazdır. Bu reaksiyon 5-fosforibosil grubunu 5-fosforibosil 1-pirofosfattan (PRPP) pürine aktarır. HGPRT, pürin kurtarma yolu yoluyla pürin nükleotidlerinin oluşumunda merkezi bir rol oynar.
HGPRTaz, esas olarak pürin sentetik yollarına yeniden sokmak için bozulmuş DNA’dan pürinleri kurtarmak için işlev görür. Bu rolde, GMP oluşturmak için guanin ve fosforibosil pirofosfat (PRPP) arasındaki reaksiyonu veya inosin monofosfat oluşturmak için hipoksantin ve fosforibosil pirofosfat (PRPP) arasındaki reaksiyonu katalize eder.
Substratlar ve inhibitörler
L. donovani’deki bu enzimin karşılaştırmalı homoloji modellemesi, hesaplamalı olarak taranan tüm bileşikler arasında pentamidin, 1,3-dinitroadamantan, asiklovir ve asiklovir analoglarının gerçek substrattan (guanosin monofosfat) daha yüksek bağlanma afinitelerine sahip olduğunu göstermektedir. Bu bileşiklerin in silico ve in-vitro korelasyonu Leishmania HGPRT’de test edildi ve sonucu doğruladı.
Hastalıktaki rol
Gendeki mutasyonlar hiperürisemiye yol açar. Bu gende en az 67 hastalığa neden olan mutasyon keşfedildi:
Bazı erkeklerde kanda yüksek ürik asit seviyelerine neden olan ve bu da gut artritinin gelişmesine ve idrar yolunda ürik asit taşlarının oluşmasına yol açan kısmi (enzimin %20’ye kadar daha az aktivitesi) HGPRT eksikliği vardır. Bu duruma Kelley-Seegmiller sendromu adı verilmiştir.
Lesch-Nyhan sendromu, HPRT1 mutasyonunun neden olduğu HGPRT eksikliğinden kaynaklanmaktadır.
Bazı mutasyonlar, hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz eksikliğinde riski artan gut ile ilişkilendirilmiştir.
MRNA ve protein seviyesi üzerindeki HPRT ekspresyonu, hipoksi indüklenebilir faktör 1 (HIF1A) tarafından indüklenir. HIF-1, oksijen yoksunluğu sırasında adaptasyon için kullanılan bir dizi hücresel yanıtı yönlendiren bir transkripsiyon faktörüdür. Bu bulgu, HPRT’nin miyokardiyal iskemi gibi patolojide bulunan hipoksik koşullar altında hücrenin pürin nükleotid kaynaklarını korumaya yardımcı olan kritik bir yol olduğunu ima eder.
Hibridomlar ölümsüzdür (hücresel yaşlanmaya bağışık), mortal, HGPRT+ plazma hücreleri ve ölümsüz, HGPRT- miyelom hücrelerinin füzyonundan kaynaklanan HGPRT+ hücreleridir. Biyoteknolojide monoklonal antikorlar üretmek için yaratılırlar. HAT ortamı, nükleik asitlerin de novo sentezini inhibe ederek HPRT1 eksikliği nedeniyle kurtarma yoluna geçemeyen miyelom hücrelerini öldürür. Kültürdeki plazma hücreleri sonunda yaşlanmadan ölür ve saf hibridoma hücreleri bırakır.