Bakterilerdeki ATP sentazı ökaryotik analoğuna benzemesine rağmen , diarilkinolin ajanları (TMC207 gibi) bakteriyel enzime çok özgüdür , bu nedenle insanlarda ve diğer ökaryotlarda kullanım için güvenli olmaları bekleniyordu. Bu ayrıca bakteriyel ATP sentaz inhibisyonunun çekici bir terapötik hedef olduğunu da göstermektedir.
Örnekler
Bedakilin (daha önce TMC207); 1,4-di aril kinolin ( fenil ve naftil ).
ABD FDA onayı 2012. 2014 itibarıyla, bedaquilin ilacının tek lisanslı endikasyonu , öncelikle güvenlik endişeleri nedeniyle, çoklu ilaca dirençli tüberkülozun tedavisindedir
Aşağıdaki antitüberküloz ilaçlardan hangisi Mitokondrial ATP sentetaz enziminin inhibitörüdür?
A) Bedaquiline
B) Rifampin
C) Etambutol
D) Sikloserin
E) Pirazinamid
Cevap A
Bedaquiline; Tüberküloz tedavisi için geliştirilmiş, Mitokondrial ATP sentetaz enziminin inhibitörü, bakterisit antimikobakteriyeldir.
Çoklu ilaca dirençli Pulmoner Tüberküloz tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır..
Önemli bir yan etkisi uzun QT sendromuna yol açabilmesidir.
———————
BEDAQUILINE (BDQ)
“Multidrug-resistant TB (MDR-TB)” tedavisinde kullanılan, ATP sentaz inhibitörü bir antitüberküloz ilaçtır.
- Yeni jenerasyon (son 40 yılda geliştirilen ilk TB ilacı)
- Sadece dirençli TB’de (MDR/XDR) kullanılır
- Kombinasyon tedavilerinin parçasıdır
- Monoterapi YAPILMAZ
MEKANİZMA
Mycobacterium tuberculosis ATP sentaz (proton pompası) inhibitörü
Spesifik hedef: ATP Sentaz’ın c alt birimi (subunit c of ATP synthase) dir. Bu enzim bakterinin enerji üretiminde esas mekanizmadır. Dolayısıyla bakteriyi enerji açlığına sokarak öldürür (bakterisidal).
“Bedaquiline → ATP sentaz inhibisyonu ile etki gösteren tek antitüberküloz ilaçtır.”
ENDİKASYON
1-Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)
a-INH + Rifampin dirençli TB
b-18 yaş üzeri
c-Kombinasyon tedavisinde
2-XDR-TB tedavi protokollerinde de yer alabilir.
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER
- Ağızdan kullanılır
- Yüksek lipofilik (dokuya güçlü penetrasyon)
- CYP3A4 ile metabolize edilir
- Eliminasyon yarı ömrü: çok uzun (yaklaşık 5.5 ay!). Bu yüzden yan etkileri uzun süre devam edebilir.
YAN ETKİLERİ (EN ÖNEMLİLER)
1. QT UZAMASI (en kritik!)
- En tehlikeli yan etki
- Torsades de Pointes riski
- ECG takibi zorunlu
“QT uzatan tek antitüberküloz ilaç: BEDAQUILINE.”
2. Hepatotoksisite
- AST/ALT takibi
- Hepatit veya ağır karaciğer hastalığında dikkat
3. Eklem ve kas ağrıları
4. Bulantı, baş ağrısı, aritmi
KONTRAENDİKASYONLAR
- QT uzatan diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanım
- Ciddi karaciğer yetmezliği
- Güçlü CYP3A4 indükleyicilerle eş zamanlı kullanım
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
a-CYP3A4 indükleyicileri → Etkiyi ciddi azaltır
- Rifampin (rifampisin)
- Karbamazepin
- Fenitoin
- Efavirenz
Bu nedenle rifampin + bedaquiline kullanılmaz.
b-QT uzatan ilaçlarla dikkat:
- Fluorokinolonlar (moksifloksasin)
- Haloperidol
- Makrolidler
- Metadon
KULLANIM ŞEMASI (Kombine Tedavi)
Haftalara göre:
- İlk 2 hafta: günlük
- Sonraki 22 hafta: haftada 3 doz
Toplam tedavi: 24 hafta (6 ay). Uzayan yarı ömrü nedeniyle tedavi sonrası da ilaç vücutta kalır.
BEDAQUILINE İLE KARIŞAN İLAÇLAR
| İlaç | Benzerlik | Fark |
| Linezolid | Dirençli TB’de kullanılır | Protein sentez inhibitörü |
| Pretomanid | MDR/XDR TB’de BDQ ile birlikte kullanılır | Nitroimidazol |
| Delamanid | QT uzatabilir | Farklı mekanizma |
| Moksifloksasin | QT uzatır | DNA giraz inhibitörü |
Bedaquiline = ATP sentaz inhibitörü → MDR TB ilacı
QT aritmi riski → ECG şart
Rifampin ile birlikte verilmez (CYP3A4 indüksiyonu)